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体内药物分析中的手性拆分方法

2020-06-09 09:14 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要综述了近年来药物对映体的手性拆分方法在体内药物分析中的进展情况,介绍了气相色谱、高效液相色谱、毛细管电泳等方法在药物对映体拆分上的应用及其发展方向。
 
  含有不对称结构的对映体药物常具有不同的生物活性。A riens研究了1200多种合成药物,发现35是混旋体,而这些混旋体只有约20以纯的对映体销售,其余的大部分以消旋体进入市场。消旋体中只是其中的一种对映体起生理作用,而另一种不起作用或起副作用。因此,研究对映体的拆分,尤其是体内药物代谢过程中对映体的拆分,具有非常重要的现实意义。引用1988~1992年间的有关文献综述了测定生物体中对映体的基本原理和类型。本文在此基础上,引用1993年以来的文献,代谢过程中对映体的拆分,具有非常重要的现实意义。引用1988~1992年间的有关文献综述了测定生物体中的对映体的基本原理和类型。本文在此基础上,引用1993年以来的文献,主要讨论药物对映体拆分方法新的进展情况。
 
  气相色谱(G C)法GC法以其高分辨率特性而较早地应用于对映体分离,目前在体内药物分析中应用仍较多。同以前相比,GC法分离对映体的方法仍然是直接衍生化法和间接手性固定相法。寻找新的手性固定相的工作并没有取得突破性的进展,而目前G C与核磁共振(NM R)或质谱(M S)的联用日趋广泛。M a tthews等以GC法对鼠尿样中的对三氟甲基扁桃酸和莫食子酸成功地进行了手性分离,并与氟核磁共振(19F—N M R)法对结果进行了确证。实验采用了环糊精毛细管柱,甲醇、盐酸作为甲基衍生化试剂,电子捕捉检测器。Eap等以GC—M S法快速测定了血清中氟西汀和去甲氟西汀对映异构体,以S-(-)-N-三最为广泛的方法。目前常采用柱前手性衍生化法,手性固定相法,手性流动相添加剂法及仪器联用技术等。各种手性固定相和手性流动相添加剂的应用大大拓展了HPLC法在手性拆分上的应用。JingliLiu、Ameyibor、K noche等用反相纤维素手性固定相(手性O D-R柱)分别成功分析了血清中地西泮及其手性、非手性代谢物、血清中阿朴吗啡对映体、人尿中selfotel对映体。Haupt等用手性AGP柱测定了人血浆中西酞普兰对映体。Boisvert用手性柱(chirex 3005)分离了人血浆中的酮洛芬对映体,酮洛芬两对映体基线分离且无其他干扰。Siluveru等用Pirkle刷型S-叔-亮氨酸,R-1-(2-萘基)乙胺固定相分析了人血清中甲哌卡因对映体。有人采用手性流动相添加剂法测定了大鼠肝微粒体中氧氟沙星对映体。手性流动相添加剂中以L-苯丙氨酸为配合剂,Cu为配合离子。以β-环糊精(β-CD)和其他类型的环糊精作为手性流动相添加剂已得到较深入广泛的研究和应用,尤其是CD与药物结合分离的机理,对色谱行为的影响等方面研究较多。对环糊精手性流动相添加剂对药物分子保留行为的影响进行了较详细的研究。另外,选取合适的衍生化试剂,采用柱前衍生化法,在特定情况下也非常有用,目前国内由于资金等客观条件的限制,仍普遍采用此法。有人利用柱前衍生化法成功拆分了地佐西平对映体。还有人以S-(-)-萘乙胺为衍生化试剂,成功拆分了大鼠血清中氢化阿托酸(HT A)。
 
  药物在体内的代谢过程非常复杂,常有多个代谢产物。尤其当药物为对映异物体或多个药物共存时,其多组分或对映体的分离、鉴定工作十分困难。仪器联用能起很好的确证作用,而且操作较方便。Katagi等以固相萃取,β-CD氨基甲酸苯酯手性键合硅胶柱,测定了脱氧麻黄碱对映体及其主要代谢物,结果以高效液相-热喷射-质谱(HPLC-TSP-M S)进行确证。
 
  毛细管电泳(CE)法近年来,由于CE的高分离效率,短分离时间和所需样品微量的优点,在拆分对映体方面已得到很快发展。CE共有六种分离模式,但无论采用哪种模式,在手性拆分中都必须加入各种不同的手性选择剂才能达到分离目的。常用手性选择剂有环糊精、冠醚、手性混合胶束、手性纤维素、蛋白、糖类、大环抗生素等。其中环糊精,特别是六聚体环糊精(β-CD)以其分子大小适中,价格便宜被广泛应用,尤以衍生化的β-CD为最。目前,毛细管电泳在体内药物对映体分析方面的讨论集中在各种手性添加剂与对映体内药物的匹配以及具体实验中条件最优化选择上,随着各种其体方法的成熟,CE在现实中的应用会越来越广泛。
 
  其他方法一些近代兴起的技术已逐渐应用到对映体分离领域。如超临界流体色谱(SFC)法,亚超临界流体色谱(SubF C),除了M S,N M R在对映体拆分中也正扮演重要角色。K azuK i等用NM R法分析了人尿中13 C标记酮洛芬葡萄糖苷酸非对映异物体。实验中Kazuki等对3-位碳进行13C标记,以甲基-β-CD作为手性漂移试剂,直接测定尿样,结果在较低位移区得到两个位置相近的峰。虽然不能完全肯定高位移代表R型,低位移代表S型化合物,但结果令人鼓舞。以CD作为手性漂移试剂,以NM R来研究体内代谢过程中药物的立体选择性,将是一种新的思路。
 
  小结体内药物对映异构体除需对映体拆分外,它的极限浓度、要求快速分析等特点也限制了很多方法的应用。G C法对于药物的沸点要求严格,而且非对映体制备也很困难,故GC法仅适用于有限的一些药物。HP LC法因手性固定相和手性流动性流动相添加剂的应用,目前仍是较常用的方法。但手性固定相的成本太高,手性流动相添加剂使色谱条件复杂化,二者均要求对生物样品进行较好的前处理。HP LE法在准确度、精密度、检测限、重现性等方面均优于GC或HPLC,已被广泛采用,但CE法在非对映异构体制备和痕量分析中的浓集技术是其缺陷,适用的手性固定相不多。
 
  仪器联用技术和超临界流体色谱等的发展给我们提供了新的思路,相信在不久的将来,CE的迅猛发展、各种手性选择剂的开发、联合最新的仪器分析技术,必将为对映体的分离开辟广阔的空间。
 
  参考文献(略)
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