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合并用药对MPA有限采样法公式拟合的影响

2020-05-28 09:18 出处:未知 人气: 评论(0
  【摘要】目的:考察合并用环孢素或者FK506时,霉酚酸有限采样法公式拟合的差异。方法:采用高效液相法检测20例患者服用MMF后0~12h内不同时间点MPA浓度,其中10例患者合并用CsA,另外10例患者合用FK506,分别拟合两组患者MPA的有限采样法公式以及总体样本的有限采样法公式,比较其差异。结果:单一样本拟合时,单个采血点的浓度与AUC的相关度均较差。多点拟合时,总样本中,3,1.5,6,8h四个时间点血浆浓度拟合效果最好,其r 2为0.989;而CsA组中,0.5,1.5,3三个采血点和0,0.5,1.5,3四个采血点拟合效果较好,r 2分别为0.991和0.993,FK506组,0,3,4,8四个采血点拟合效果拟合效果较好,r 2为0.993。CsA组与FK506组拟合差异较大。结论:合并用药对MPA有限采样法的公式影响较大,有限采样法拟合应注意合并用药对药物药动学的影响。
 
  【关键词】霉酚酸;有限采样法;合并用药
 
  霉酚酸酯(麦考酚酸酯,mycophenolate mofetil,MMF)是免疫抑制剂霉酚酸(麦考酚酸,mycophenolic acid,MPA)的前体药物,临床上主要用于器官移植的排异反应的预防和治疗。由于霉酚酸酯为长期服用的药物,医生必须根据患者状况,药动学水平等因素对患者进行评估,制定合理的给药方案。研究表明,MPA的药时曲线下面积(AUC)与其疗效和不良反应相关。但是患者MPA的谷浓度(C0)或者峰浓度(Cmax)与MPA的AUC无良好的相关性,不能反应真实的药动学水平,而拟合一条药动学曲线需要多个采血点,难以应用于临床治疗药物监测,因此,多个研究通过拟合有限采样法(Limited sampling strategy,LSS)公式,用较少的采血点浓度,估算AUC,从而便于临床治疗药物监测的开展[1-3]。但是我们发现,各个研究拟合的有限采样法公式差别比较大,本研究拟在前期研究的基础上[4-5],通过分组试验,考察MPA有限采样法公式拟合差异的原因和解决方案。
 
  1资料与方法
 
  1.1研究对象本研究纳入20例成人肾移植患者,患者根据治疗方案分为两组,两组均采用MMF和糖皮质激素治疗,其中10例患者为合用环孢素组,另外10例患者为合用FK506组。每组均有男性7例,女性3例,两组在年龄、体重、血清白蛋白水平、肝肾功能等方面无显著性差异。患者无可能影响药物吸收的严重消化性疾病;未同时服用含铝镁等的胃黏膜保护剂、制酸剂等可能影响MMF吸收的药物;无严重肝肾功能异常。所有参加实验的患者均充分理解患者须知并签署知情同意书。
 
  1.2血药浓度测定应用高效液相色谱法检测MPA浓度,岛津10A液相色谱系统,色谱柱:Phenomenex Gemini C18(250mm×4.6mm,5μm);流速:1.0mL/min。采用荧光检测,以左氧氟沙星为内标,流动相:甲醇-10mmol/L KH2PO4(用5%NaOH调至pH 8.0)=43∶57,荧光激发波长343nm,发射波长425nm。柱温:40℃。血浆处理方法:将内标溶液20.4μg/mL左氧氟沙星50μL加入150μL血浆中,混匀,加入氨水0.1mL后,用乙腈0.5mL沉淀蛋白,涡漩振荡1min,14 000r/min离心10min,取上清液,于真空干燥箱中挥干,向试管中加入200μL流动相溶液定容,取上清液5μL进样。该方法经体内药物分析方法学指标验证均符合生物样品测试要求。
 
  1.3数据处理以DAS2.1.1药动学软件计算药动学参数,用SPSS进行多元线性回归分析,拟合LSS模型,并计算相关参数。
 
  以各个时间点MPA浓度作为自变量、以AUC0~12作为应变量,进行多元逐步回归分析,拟合MPA AUC 0~12的简化计算公式,回归方程见式1。考察AUC0~12与Ct1、Ct2、??和Cti任意1点或多点间的相关性,计算相关系数r 2,采用逐步多元回归法(stepwise forward),遴选出r 2较好且采血点较少的回归方程。分别拟合总样品、CsA组和FK506组的回归方程,并进行比较。比较预测AUC与实测AUC之间差距,用以下指标考察模型拟合的效果:以平均预测误差(Mean prediction error,MPE%,见式2)评价模型的准确性,平均绝对误差(Mean absolute predictionerror,MAE%,见式3)评价模型的精密度,计算其相应的标准差(Standarddeviation,S)。综合考虑各采血点拟合方程的相关系数和拟合效果,评价方程的实用性。
 
  式1:AUC0~12=Constant+M1*Ct1+M2*Ct2+??+Mi*Cti(i≤4)
 
  式2:MPE(%)=(AUC预测值-AUC实测值)/AUC实测值×100%
 
  式3:MAE(%)=|AUC预测值-AUC实测值|/AUC实测值×100%
 
  2结果
 
  2.1药时曲线两组肾移植受者术后口服霉酚酸500mg bid的多剂量药动学平均药-时曲线见图1,其主要药动学参数及对比见表1[5]。

  2.2有限采样法公式拟合结果根据检测的20例患者的血药浓度和药时曲线,我们进行了总样本拟合和分组拟合,总样本拟合结果见表2,CsA组拟合结果表3,FK506组拟合结果见表4,各表列出了单点拟合结果,和2~4个点拟合效果较好的几条拟合公式。结果显示,单一样本拟合时,单个采血点的浓度与AUC的相关度均较差,用单个采血点浓度水平不能很好反映患者的AUC。多点拟合时,总样本中,3,1.5,6,8h三个时间点血浆浓度拟合效果最好,其r2为0.989,其计算公式为12.003+0.970c1.5+2.065c3+2.300c6+5.382c8,公式的平均估计误差为(1.15±8.90)%,绝对估计误差为(7.18±5.38)%;而CsA组中,0.5,1.5,3三个采血点和0,0.5,1.5,3四个采血点拟合效果较好,r 2分别为0.991和0.993,FK506组,0,3,4,8四个采血点拟合效果拟合效果较好,r 2为0.993。从结果可以看出,CsA组与FK506组拟合差异较大。



  3讨论
 
  对于肾移植患者,霉酚酸酯是需要终身服用的免疫抑制剂,所以必须进行治疗药物监测,以掌握霉酚酸水平变化,实现个体化给药[6,7]。近年来,国内外多篇文献对霉酚酸有限采样法的公式进行拟合,但是拟合的公式结果差异比较大。我们前期研究表明,合并用药对霉酚酸的药动学有显著影响,因此,我们考虑,霉酚酸有限采样法公式的拟合差异可能与合并用药有关,本研究在前期研究的基础上,对CsA组和FK506组有限采样法的拟合公式进行了比较。从研究的结果看,拟合的样本量是影响拟合预测准确性的一个重要因素,当样本量大时,拟合公式的拟合准确性比较好,同时,CsA组和FK506组有限采样法的拟合公式有比较大的差异,因此,在保证样本量的同时,考虑CsA和FK506对MPA药动学的影响,可以考虑将CsA组和FK506组分开拟合,可以提高拟合的准确性。
 
  参考文献
 
  [1]焦正,钟建泳,沈杰等.有限采样法对麦考酚酸进行血药浓度监测.中国新药与临床杂志,2006,25(3):172-175.
 
  [2]Jiao Z,Zhong JY,Zhang M,et al.Total and free mycophenolic acid andits 7-O-glucuronide metabolite in Chinese adult renal transplant pa-tients:pharmacokinetics and application of limited sampling strategies[J].Eur J Clin Pharmacol,2007,63(2):27-37.
 
  [3]Ting LS,Partovi N,Levy RD,et al.Limited sampling strategy for predicting area under the concentration-time curve of mycopheno-lic acid in adult lung transplant recipients.Pharmacotherapy.2006 Sep;26(9):1232-40.
 
  [4]叶丽卡,谢志红,王若伦等.HPLC法测定肾移植患者血浆中霉酚酸的浓度.中国药房,2008,19(17):1306-1308.
 
  [5]谢志红,叶丽卡,韩珂.合用他克莫司或环孢素对霉酚酸酯及其代谢产物药动学的影响.中南药学,2014,12(12):1190-1192.
 
  [6]Haggan W,Ficheux M,Debruyne D,et al.Pharmacokinetics of myco-phenolic acid in kidney transplant patients receiving sirolimus versus cyclosporine[J].Transplantation proceedings,2005,37(2):864-866.
 
  [7]Yasuaki M,Takafumi N,Atsushi O,et al.Cyclosporine concentration-dependent increase in concentration ratio of mycophenolic acid acyl and phenol glucuronides to mycophenolic acid in stable kidney transplant recipients[J].Clinical Biochemistry,2009,42(7-8):595-601.
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