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靶向给药系统的体内药物动力学分析

2020-09-10 10:24 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要:建立靶向给药系统的体内药物动力学模型。以房室模型理论为依据,结合质量守恒原理,建立了数学模型,推导出了靶器官的药时函数表达式,并用实验数据验证了其准确性。根据所得靶器官的药时函数表达式,用统计矩方法分析了靶向给药系统的靶器官药物动力学规律,给出了靶器官的药物动力学参数。结果表明:靶器官中的药时函数表达式与实验数据能很好地拟合。我们所建立的药时函数表达式能很好地刻画靶向制剂体内药物动力学规律。
 
  关键词:靶向给药系统;药动学模型;体内分析;统计矩;靶器官动力学
 
  1引言
 
  大多数药物以常规剂型给药后,自由地分布于体内,通常只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度,必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用,并且患者的顺应性也差,因此,有必要将药物制成能特异性到达靶区、提高药效、降低毒副作用的靶向给药系统(TDDS)。
 
  好的药物动力学模型可以很好地刻画药物在体内的规律,预测药物在作用部位的浓度,从而可以用来设计给药方案,为临床应用提供有用参数。同时通过模型,可以研究影响药物分布的因素,为给药系统的设计提供理论基础。通常,对于靶向给药系统来说,给药后,药物高度浓集于靶器官或靶组织,而血液中药物的浓度比较小,因此,用常规药物动力学模型刻画血药浓度与时间关系的方法无法刻画靶向制剂体内代谢动力学过程,必须以靶器官或靶组织为目标,研究靶位的药代动力学规律[1-3]。在本研究中,在前人研究的基础上,我们以房室模型理论为依据,结合质量守恒原理,建立了靶向给药系统的体内数学模型,推导出了靶器官的药时函数的解析表达式。并进一步求出靶器官的药物动力学参数,并用实验数据验证了其准确性。
 
  2仪器与方法
 
  2.1仪器与样品
 
  白蛋白微球及小鼠体内数据见参考文献[4];
 
  MATLAB5.5数学软件(美国MathWorks,Inc);
 
  2.2模型的建立
 
  对靶向给药系统(TDDS)来说,任一时刻TDDS动态变化包括:(1)通过静脉注射进入中央血室(B),然后转运到靶器官(T);(2)药物从给药系统中释放。在第一个过程中包括TDDS被靶器官(T)吸收和从靶器官(T)返回血液两个过程,假设转运过程为一级速率过程,中央血室、靶室中TDDS的量Q的变化可用下列微分方程表示:
  dQb为中央血室中TDDS的转运速度,dQT为靶
 
  dt dt
 
  室中TDDS的转运速度,Qb为中央血室中TDDS的量,QT,为靶器官中TDDS的量,KT,KNT分别为TDDS由中央血室向靶器官和非靶器官转运的一级速率常数,K-1 K-1为由靶器官和非靶器官向中央血室
 
  转运的一级速率常数。对于靶向给药系统,由于其高度浓集于靶器官,因此,由靶器官和非靶器官向中央血室的转运很小,可忽略[5]。
 
  以上方程组可变为:
  假设t=0时,通过静脉注射进入血液中TDDS
 
  的量为Q0,则解方程得以上方程的解:
  在第二个过程中,有两个过程影响靶器官中药物浓度:(1)药物从给药系统中释放到靶器官;(2)药物从靶器官中消除。假设转运过程为一级速率过程,则药物在靶器官中量的变化可用下式表示:

  其中dDT为靶器官中药物的转运速度,D为靶
 
  dt
 
  器官中游离药物的量,Dnp为纳米给药系统中的游离药物量。Kr为药物从给药系统向靶器官中释放的速度常数,Ke为药物从靶器官中消除的速度常数,假设t=t0时Dnp(to)=FQT(to),F为载药纳米给药系统中的载药百分率。对方程(6)从t 0到t积分,同时解线性方程得:
  这样由方程(8)可以计算任意时刻靶器官中药物的量。
 
  2.3数据处理
 
  以文献[4]中白蛋白微球在小鼠中实验所得血药曲线形状和普通药物代谢动力学知识,将曲线急剧下降的前段看作靶器官从血中摄取药物的摄取相,将该线段回归,其斜率作为KT,KNT的初值;将曲线第二个上升段看作TDDS在靶器官释药的释药相,进行直线回归,其斜率作为Kr的初值;将曲线尾段数据直线回归,所得斜率为Ke的初值。应用牛顿迭代法求得靶器官中药时函数表达式。应用此表达式计算0~72 h靶器官药物浓度,以文献[4]中白蛋白微球在小鼠血液中及肺中药物分布数据为根据进行拟合,验证方程(8)准确性。
 
  根据统计矩原理,由靶室的药时函数表达式计算药物动力学参数。
 
  3结果与讨论
 
  3.1方程(8)的准确性
 
  以文献[4]中白蛋白微球在小鼠体内药物分布数据为根据,用实验所得血液中药时曲线求出初值,用方程(8)应用牛顿迭代法求得肺中药时函数表达式。应用此表达式计算0~72 h靶室中药物浓度,求得药时曲线。以文献[4]中白蛋白微球在小鼠肺中药物分布数据为根据进行拟合,见图1。由图1可见两者拟和非常好,说明我们所设计的模型能很好刻画靶室中药物动力学过程。
  3.2由方程(8),用统计矩方法可求得药物动力学参数,将这些数据用于制定靶向给药系统的临床用药方案。结果见表1。
  3.3数学模拟
 
  由方程(8)可以看出,给药系统由中央血室向靶器官转运的一级速率常数KT,药物从给药系统向靶器官中释放的速度常数Kr以及药物从靶器官中消除的速度常数Ke对药物在靶器官中的分布影响很大。为了考察药物动力学参数对药物分布的影响,我们以方程(8)为依据,进行了计算机模拟,结果见图2。由图2A可见,当KT由8增加到16时,药物在肺中的量明显增加。由图2B可见,当t>t0且Kr由16增加到46时,药物在肺中的量有少量增加。但是当t<t 0时,随着Kr的增加,药物在肺中的量明显减少。由图2C可见,当Ke由0.2增加到0.4时,药物在肺中的量明显减少。这就为靶向制剂的设计提供了理论基础。


  参考文献:
 
  [1]Dongjie H,Shuhai D,Lingbing L.Studies on the poly(lacti c-co-glycolic)Acid microspheres of cisplatin for lung-targeting[J].Int J Pharm,2005,289:63.
 
  [2]张志荣,黄勤.药剂学研究进展[J].中国要学杂志,2001,36(1):10.
 
  [3]张志荣,廖工铁,刘凭.靶向给药系统的体内药物动力学模型[J].华西医科大学学报,1993,24(1):49.
 
  [4]张明,侯世祥,龚涛,等.肺靶向顺铂白蛋白微球在小鼠体内分布及肺器官中药代动力学研究[J].华西医科大学学报,1994,25(4):393.
 
  [5]Nishikawa M,Takakura Y,Hashida M.Theoretical considerations involving the pharmacokinetics of plasmid DNA[J].Adv Drug Deli Rev,2005,57:675-688.
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