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美国特殊审评与上市后再评价的衔接研究及对我国的启示———基于泊马度胺上市的实证研究

2020-07-17 09:25 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要:在简要梳理美国针对特殊审评药品开展的上市后再评价工作的基础上,采用案例剖析法,以美国赛尔基因生物制药公司的泊马度胺(POMALYST)为实证研究对象,系统梳理POMALYST的发展历程,并深入探讨美国特殊审评体系和上市后再评价制度对关键环节的具体作用机制及实施效果。结果表明,赛尔基因公司在美国特殊审评和再评价的有效衔接下实现了POMALYST的完整创新。相比之下,我国应当积极补齐特殊审评通道、完善上市后再评价体系,同时构建二者的有效衔接,在促进药物创新、提高患者用药可及性的同时,保障药品安全,维护患者用药权益。
 
  关键词:特殊审评;再评价;衔接;泊马度胺
 
  医药产业的创新发展不仅与人类健康息息相关,而且有助于提升各国在生命科学领域的综合实力。如何在保障药品质量的同时有效提升创新能力,成为各国政府、学者普遍关注且重点研究的课题。因此,本文以在全球医药创新方面走在前列的美国为研究对象,简要分析美国针对创新药物建立的特殊审评通道和开展的上市后再评价工作,在此基础上采用案例剖析法,以赛尔基因(Celgene)公司的泊马度胺(POMALYST)为研究对象,通过真实的案例验证美国实现特殊审评同上市后再评价的有效衔接的具体作用机制和实施绩效,以期为完善我国的特殊审评体系和上市后再评价制度提供经验借鉴。
 
  1美国特殊审评与上市后再评价体系简介
 
  美国FDA为鼓励新药研发,提高创新药的审评速度和质量,以临床需要为主要导向,针对不同情况已制定了优先审评、快速通道、加速审评、突破性疗法4种特殊审评机制[1]。4种机制间存在较为密切的联系,使得一种新药往往可以获得不止一种快速审评通道。在这种情况下,美国的新药审评时间明显缩短,许多全球创新性新药都首选在美国上市[2]。
 
  为保证通过特殊审评通道上市药品的安全有效,美国通过开展上市后研究和临床试验制度等措施,为特殊审评的顺利开展提供良好的制度环境和法律保障,具体流程如图1所示。
 
  在上述政策作用下,美国的制药企业实现了可观的创新产出,创新药的研发、上市数量和质量安全均长期处于世界领先水平。其中,POMALYST是创新成果的典型代表之一,该药物作为美国Celgene制药公司开发的新型免疫调节剂,获得FDA批准,在签署明确其上市后应开展的系列研究和试验的协议后,经快速通道和加速审评通道在美国上市。POMALYST上市后巨大的市场回报为Celgene的规模化发展和持续的创新研发奠定了重要基础,被认为极有可能达到重磅炸弹药物的地位。因此,本文以POMALYST为案例研究对象,通过对其发展历程中的特殊审评和上市后临床研究过程的重点剖析,进一步了解美国创新政策环境下特殊审评和上市后再评价衔接的作用机制和作用效果。
 
  2典型案例介绍———泊马度胺
 
  泊马度胺,商品名为POMALYST,通用名为pomalidomide,是继沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)后的第3个度胺类药物,是一种有抗肿瘤活性的免疫调节剂,被FDA批准用于其他药物治疗后病情仍有进展的复发性及难治性多发性骨髓瘤患者的治疗。
  多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是全球第2种最常见的血液肿瘤,约占血液肿瘤的10%[3],其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链过度生成,常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。POMALYST的作用机制为抑制造血肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡,并且可以增强T细胞和天然杀伤细胞的免疫并抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成[4]。POMALYST的发展进程如图2所示:
  2.1POMALYST的上市前临床研究
 
  POMALYST在被FDA批准上市前开展的非临床药理学、毒理学试验,临床药理学试验,生物药剂学试验和临床微生物学试验中均未发现任何否决批准的问题,但存在一些需要通过上市后要求解决的问题。在II期临床试验中,221名其他药物治疗无效的复发或难治多发性骨髓瘤患者被随机分为两组接受了多中心随机开放标签研究,一组单独使用POMALYST,另一组使用POMALYST和低剂量的地塞米松。研究结果如表1所示[5]:
  2.2POMALYST的上市
 
  批准依据POMALYST的Ⅱ期临床试验的结果显示:仅使用POMALYST进行治疗的患者中,只有7.4%的患者达到了客观缓解,响应中位时间尚未达到。另一组同时使用POMALYST和低剂量地塞米松的患者中,29.2%达到了客观缓解,响应中位时间为7.4个月[6]。这一研究结果正是FDA决定批准POMALYST通过加速审评通道上市的依据。
 
  2.2.2签署协议内容FDA基于审查小组确定的使用POMALYST可能存在的主要风险(胚胎风险、血栓栓塞、中心粒细胞减少等血液毒性和感染、头晕等非血液学毒性),建议对其开展常规的上市后监控及上市后要求(post-marketing requirement,PMR)、上市后承诺(post-marketing commitment,PMC)。FDA下属的药品评价和研究中心(CDER)针对Celgene提交的申请,通过协议的签署,对POMALYST的上市后相关活动做出了相关规定:
 
  (1)依据加速审评条例(21CFR314.500)规定,应进一步开展充分且可控的研究或临床试验来验证POMALYST的临床疗效,将最终报告以补充申请的形式提交,若未按要求开展或研究未能发挥验证临床疗效的作用,FDA可依据规则(21 CFR314.510)撤销此批准。
 
  (2)PMR:美国联邦国防通信管理局(FDCA)的第505(o)(3)条授权FDA要求拥有药品或生物制品批准的持有人基于特定目的开展上市后研究和临床试验。由于提交的上市后不良反应分析报告不足以评估已知的静脉血栓栓塞(VTE)严重风险,FDA要求Celgene执行以下操作,具体内容如表2所示。(3)PMC:FDA同样要求Celgene开展临床试验确定CYP1A2诱导剂对POMALYST的药代动力学的影响。
 
  2.3POMALYST的上市后研究
 
  Celgene严格依照同FDA签订协议的内容开展上市后研究和临床试验,提交补充申请的情况如表3所示:

  3基于案例的美国特殊审评与上市后再评价的衔接分析
 
  基于上述对POMALYST发展过程的梳理,本文从POMALYST的审评上市和上市后研究2个关键环节入手,阐述美国特殊审评和上市后再评价衔接的具体作用机制。
 
  3.1审评上市阶段
 
  在美国,药品若想通过快速通道上市,必须满足“用于预防、诊断或治疗严重或危及生命的疾病或者能缓解治疗疾病时的严重副作用”和“针对的是目前无法满足的医疗需要并表明有弥补该医疗需要的可能”2个要求。而若想通过加速审评上市,则要满足“治疗严重威胁生命的疾病且能提供比现有治疗手段更有效的治疗”或“已批准上市但审批时无法获取全面临床研究数据”的要求。
 
  POMALYST满足上述要求,经FDA批准通过快速通道和加速审评通道上市,一方面可以使Celgene在临床试验和上市审批的各个阶段同FDA保持全程的沟通交流,获取FDA对于研发的指导和技术层面的支持,使后期技术评价和审评审批的质量和效率得到切实的保障。另一方面可以通过替代终点的方式大大缩短POMALYST的临床试验时间并提前上市,在加快上市进程的同时使多发性骨髓瘤患者尽早获得这一药品。
 
  上市进程的加快意味着风险的产生,为了有效避免加速带来的风险,FDA在实行上述特殊审评通道的同时也提出了一些限制性条件,如:替代终点的结果应在充分且有良好控制的试验中获得;药品上市后,申请者应通过进一步的上市后临床研究证明药品的安全有效;部分药品限于特定机构或有经验的医生使用等[7]。
 
  3.2上市后研究阶段
 
  美国的药品上市后研究和临床试验制度为特殊审评的顺利开展提供了最为关键的制度支撑和法律保障,FDA将这项工作的研究管理分为上市后承诺和上市后要求两种情况。FDA在POMALYST上市前同Celgene就PMR和PMC设计、执行、整体目标和完成时间的可行性等细节进行交流,通过协议的签订明确需要开展的研究和临床试验及各步骤的时间节点。
 
  POMALYST作为通过加速审评通道上市的药品且在上市前就已发现了可能存在的静脉血栓栓塞的严重不良反应风险,FDA强制要求Celgene实施PMR,通过建立在完备研究方案和计划基础上的临床试验,采取适宜的实施方法,得出可真正反映药品安全性的统计学结果,对已知的严重风险进行评估。另外,FDA同Celgene的协议中同样提出了开展研究内容相对PMR更加宽泛的PMC的要求,获得了更多POMALYST的风险、效益及最佳使用信息,解决其上市后使用过程中可能出现的安全性问题,同时通过对POMALYST的风险效益比进行持续动态的评估,更好地保障POMALYST的使用安全。在PMR和PMC的实施过程中,FDA通过构建的
 
  上市后试验研究电子管理系统评估Celgene定期提交并更新至数据库中的内容,利用电子监管系统高效跟踪企业上市后研究的进展,并将每一个上市后研究的当前状态基本信息在网上发布,对Celgene各项研究的完成时间和完成情况进行了严格的监管。
 
  3.3实施效果分析
 
  POMALYST经FDA批准提前上市并成功应用,一方面可以使得患者的用药公平不被过度的监管阻碍,大大提升患者用药的可及性,延迟病程进展,提高生存率,延长患者寿命。另一方面也向公众充分证明了FDA在政策设计和安全把控上做出的努力和取得的成绩,有助于提升公众对药品安全的信心,使FDA和政府部门获得公众更高的满意度,进而赢得公众更高的信任度,获得公众的信任和支持。
 
  另外值得一提的是,POMALYST于2013年2月8日上市后,取得了很好的销售表现,2013至2016年各季度的净销售额如图3所示,始终逐步提升的销售成绩为Celgene带来了非常乐观的市场回报。据业界分析预测,2020年全球骨髓瘤药物销售总额有望达到202亿美元,其中,主要驱动力正是来源于Celgene的来那度胺和POMALYST。
  POMALYST带来的经济收益也使得Celgene能够有更多的资金进行研发投入。按照新经济增长理论,技术研发是经济增长的持久源泉[8]。更加强有力的研发投入一方面可以使Celgene通过研发活动形成经济资源,带来更多的经济收益;另一方面可以借由研发层面取得的突破使Celgene在市场竞争中占据更加优势的地位。
  4对我国的启示和建议
 
  POMALYST的成功上市是美国特殊审评同上市后再评价实现良好衔接的一个缩影,其在特殊审
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