内容字号:默认大号超大号

段落设置:段首缩进取消段首缩进

字体设置:切换到微软雅黑切换到宋体

创新型设计高校产学研型生物制药 GMP 实训车间

2020-06-30 08:56 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要创新型设计高校产学研型生物制药GMP实训车间,是满足实训教学、职业技能培训、科学研究、成果转化、社会技术服务等多种功能的必然需求。以2010版GMP标准为依据,遵循制药车间通用性“三协调”原则,提出同心圆型洁净等级梯度布局的洁净等级协调原则、生物制药工艺流程协调原则及生产实训过程中人流物流协调原则,结合流通路径的“工艺流程顺流不逆”、“人流物流合理分与合”,“不交叉和不折回”,路径越短越好等要求,进行创新型设计。在学校所能提供的特定场地限制条件下,创新型设计了产学研型生物制药GMP实训车间,实现了车间在GMP洁净与规范化要求的前提下,同时满足高校对生物制药GMP实训车间在学生实训教学、实验室科研成果中试研究及科研成果产品转化方面的“三重”需求,建成“产学研”相结合的“校中厂”实训基地。实践证明,该研究成果的投用在教学、科研、社会技术服务等方面都取得了显著的成效,值得行业借鉴。展望未来,希望该新理念能为更多高校生物制药GMP实训车间的设计提供参考,以涌现出更多、更全面的设计方案,促进高校产学研型生物制药GMP实训车间的建设投用,能产生更好的社会经济效益,为我国生物制药的发展贡献一份力量。
 
  关键词生物制药;GMP车间;产学研;改革创新;校中厂;车间设计
 
  药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice,简称GMP)是国家卫生部根据《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国药品管理法实施条例》制订的用于规范药品生产质量管理的法规,严格要求所有制药企业按GMP规范标准执行,确保药品质量卫生安全。GMP对药品生产企业的规范化要求体现在软、硬件两个方面。软件方面要求制药企业首先具备先进、稳定、可靠及安全的生产工艺和操作规程等生产条件水平,其次要建立质量保证系统、管理制度及完整的文件体系,此外要强化生产人员的从业素质要求及GMP规范化操作的技术标准;硬件方面要求制药企业以GMP为最基本的标准,建设合格的厂房,提供洁净的生产环境,购置符合预定用途的设备等,硬件条件是药品生产的基本要求,制药GMP车间作为硬件中最基础的设施,其设计的合理性直接关系到整个药品生产过程中GMP实施的有效性[1]。生物制药GMP车间是生产生物药品的场所,设计上应当以GMP防止药品生产中的混淆、污染和交叉污染为核心。而不同于企业生物制药GMP车间单一性质的进行药物生产活动,集多种需求于一身的高校生物制药GMP实训车间所承接的主要任务,首先是针对生物制药相关专业的GMP仿真实训教学,其次是面向社会的职业技能培训及鉴定工作[2-3],再则是进行中试水平的科研试验,最后是转化科研成果的生产任务。因此,高校生物制药GMP实训车间的建设具有非常重要的经济效益和社会效益。然而,要实现高校生物制药GMP实训车间应有的功能和价值,在建设前需因地制宜的进行创新性设计规划,以协调解决多种功能的不同要求产生的相互间的矛盾冲突。
 
  1技术与方法
 
  以2010版GMP为依据,遵循“工艺流程协调、人流物流协调、洁净级别协调”这个制药车间通用性“三协调”原则及流通路径的“工艺流程顺流不逆”、“人流物流合理分与合”,“不交叉和不折回”,路径越短越好等要求进行创新型设计。
 
  1.1工艺流程协调原则
 
  学校生物制药GMP车间的生产工艺主要是以基因工程改造菌经扩大化发酵培养后,诱导其表达生产基因工程蛋白质药物,并对基因工程蛋白质药物进行纯化及成品制作。整个生产过程涵盖了生物制药工艺学的上、中、下游技术[4]。生物制药上游工艺技术,即基因工程DNA重组技术,主要是基因工程菌的构建技术,是在分子水平上将外源基因重组后导入受体细胞内,使这个外源基因能在受体细胞内复制、转录、翻译表达得到目的蛋白的技术[5];生物制药中游工艺技术,即发酵工程技术,主要指在最适发酵条件下,在发酵罐中大量培养基因工程菌细胞并诱导生产代谢产物的工艺技术,在生物制药生产工艺过程中,细胞培养规模化、安全化生产是生物制药企业普遍关注的核心问题,因此,中游工艺技术决定了生产过程的效率以及产品质量[6];生物制药下游工艺技术,即蛋白质的分离纯化技术,这是当代生物产业当中的核心技术,该技术难度、成本均高,主要是指从已诱导表达的发酵液中分离纯化出所需要的目的蛋白质的方法。
 
  生物制药工艺过程的上、中、下游三大工艺技术相辅相成,共同促进了基因工程蛋白质药物的开发、生产、成品。上游工艺的基因工程菌的构建直接决定了基因工程蛋白质药物模型,然而将其扩大化生产,则需要中游工艺的技术支持,而想得到纯正的基因工程蛋白质药物,则取决于下游工艺的分离纯化技术。因此,上游工艺在进行基因工程菌的构建时,必须考虑中、下游工艺的技术可行性,否则再好的基因工程菌也无法转化为生产力成为产品服务人类。必要时,上游工艺应为中、下游工艺提供便利,构建出易于扩大化发酵培养及分离纯化的基因工程菌。中游工艺在进行基因工程菌的扩大化发酵培养时,要以上游工艺所提供的基础背景为前提,以有利于下游工艺进行分离纯化为考量,承上启下,确定最适合菌体培养的条件,提高生产过程的效率以及产品质量。下游工艺在进行分离纯化时,应以保持上游工艺所设计的目的蛋白的活性为基础,以中游工艺所采用的发酵条件为基质,确定最为快捷有效且经济的分离纯化技术,生产符合要求的基因工程蛋白质药物。
 
  学校生物制药GMP实训车间根据工艺要求分为3大区域,即生产辅助区、发酵与粗纯区和精纯与制剂区,应用了生物制药的中游和下游工艺技术。生产辅助区主要是配料间一,要求所有进入洁净区的固体粉末都应尽可能的在配料间一进行减尘或无尘化预处理,如配制成溶液或浓缩液等。发酵与粗纯区主要包括工艺通道、接种间、发酵间、粗纯间和检测间等,其中,工艺通道是应生产工艺要求,连通各个功能区的枢纽通道,同时起到洁净走廊的作用,主要功能是通过净化作用将空气中的粉尘粒子、细菌等污染物排除,并维持温度、洁净度、气压等工艺要求范围内[7];接种间主要功能是菌种存放、活化及一级种子液制备等;发酵间主要功能是一级种子液逐级扩大化发酵培养,并在菌种发酵到工艺要求水平后进行目的蛋白诱导表达,此功能区为生物制药基因工程蛋白质药物生产中游技术的主要区域之一;粗纯间主要功能是菌体细胞与菌液分离、菌体细胞破碎及粗纯目的蛋白等,此功能区产出的粗纯液严格要求无菌体或菌体碎片残留;检测间主要功能是承担整个生产过程中各个环节中间及最终产物(品)的检测工作,是产品质量把控的重要功能区。精纯与制剂区主要包括精纯间和制剂间,主要功能是将目的蛋白从粗纯液中纯化出来,并进一步制剂成生物药品,如药用注射液等。
 
  1.2人流物流协调原则
 
  生物制药GMP车间建设的用途是规范化生产符合国家标准药物,生产工艺操作过程就是物料转化为药物的过程,这一过程中物料逐级转化的工艺流通路径称之为物流。所谓人流,则是指生产操作人员在GMP洁净要求下按生产工艺流程规范化操作物流过程的流通路径。2010版GMP第三条明确指出:“本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品”。因此,防止人流与物流间的交叉污染是GMP的核心之一。为了防止药品生产过程中发生污染、交叉污染的风险,需要将车间的生产工艺路线分为人流路线和物流路线,合理规范人流与物流分与合的走向,尽可能地减少人流与物流的交叉,降低物流运送或人流行走时由于气流带动尘物、微生物等而造成人与物出现污染的风险[8]。
 
  该校生物制药GMP实训车间基于人流物流相协调的原则,结合上述生产工艺流程协调原则,通过分别设置“人流进出口”、“物流进出口”、“产品出口”、“更衣间”、“气闸间”、“传递柜”等,规划设计了人流与物流合理的“分与合”的工艺路线(图1)。
 
  1.2.1人流规划原则人流规划目的是控制生产人员、产品及生产环境3者之间的相互污染、交叉污染的风险,人流规划原则的关键点在于对人员规范,主要有以下几个方面:(1)设置人流进出车间及不同洁净等级区域的专用通道;(2)严格执行进出洁净区域的更衣程序;(3)不同洁净等级区域设置独立的更衣间,并确保更衣间符合相应的洁净等级要求;(4)人流进入生产岗位后,应尽可能地限制在各自的生产工艺区域活动,减少不必要的流动;(5)在工艺要求外,人流尽量避开物流,防止交叉,但不要求一定要完全分开;(6)对一些人员不宜同时进出的区域,可配备联动锁门装置;(7)必要时,应考虑参观人员的专用通道,尽可能与生产区相隔离。
 
  1.2.2物流规划原则物流规划的目的是在特定的生产
 
  工艺下设计最适的物流流通线路,使之更有逻辑性,以达到顺流不逆、不交叉不折回、路径短的最佳走向,最小化流通过程交叉污染的风险发生。在人流和物流的规划中,首先应该规划好物流。在物流的规划方面,关键设计原则在于:(1)符合工艺流程要求,简化物流操作;(2)合理设置物流进出专用通道,特别是独立的污物流出通道等;(3)物流顺流不逆的过程是从低级别洁净区逐步流向高级别洁净区,在不同洁净等级区域之间的传递,要设置物流专用清洁、除尘、消杀的缓冲区,如气闸间、传递柜等;(4)对物流做好严格的保护措施,避免污染和交叉污染风险的发生;(5)充分设计物流的管道输送、机械传动装置运输或专用传递柜传输,减少人为接触性操作,减少物流在洁净走廊流通;(6)生物制药涉及基因工程菌的潜在污染风险,应充分考虑物流过程的微生物消除问题。
  Note:1:People flow entrance and exit;2:Changing procedure of passing in or out the GMP workshop;3:Changing room of fermentation and rough purification area;4:Taking off work clothes room of fermentation and rough purification shop;5:Logistics entrance and exit;6:Preprocessor of passing in or out the GMP workshop;7:Weighing and preparing shop I;8:Air isolation room;9:Weighing and preparing shop II;10:Fementation shop;11:Transfer counter I;12:Rough purifi-cation shop;13:Transfer counter II;14:Changing room of fine purification and preparation area;15:Fine purification shop;16:Transfer counter III;17:Preparation shop;18:Taking off work clothes room of fine purification and preparation area;19:Transfer counter IV;20:Testing room;21:Product packing shop;22:Product exit;→:People flow;:Logistics flow
 
  Fig 1 Process route of people flow and logistics
 
  1.2.3人流操作物流工艺该校在人流物流相协调的原则下,规划的人流操作物流实现工艺生产的流程如下:进门→更鞋→一更→二更→物流入口→仓储间→配料间一→拆包间→暂存间→原路返回更鞋区→进入发酵及粗纯化区→一更→二更→缓冲间→暂存间→配料间二→清洗灭菌间(灭菌)→接种间→发酵间→粗纯间→检测间→气闸间一→清洗灭菌间(清洗)→脱工作服间→一更→进入精纯及制剂区→进入精纯及制剂区的一更→二更→缓冲间→气闸间一→精纯间→气闸间二→(经精纯间进入)脱工作服间→一更→二更(重新更衣)→缓冲间→气闸间二→制剂间(成品)→脱工作服间→一更→更鞋→出门。
 
  1.2.4人流物流协调规划原则学校在合理规划人流与物流相协调方面,要求做到以下几个关键原则:(1)工作人员进入洁净区域后,应尽可能在自己的工作区域范围内工作,严禁随便进出跨区域活动(串门)。若因生产工艺要求,需跨区域操作,则应严格遵循各区域的洁净要求,防止交叉污染;(2)人流和物流要保持相对独立,尽可能分离,在必要的区域严格要求人流与物流分离;(3)更衣间与脱工作服间要求相对隔离,防止区域污染;(4)“发酵及粗纯区”和“精纯及制剂区”是两个洁净等级完全不同区域,两个区域要求相对性隔离,人流和物流跨越这两个区域需严格进行更衣和消杀,绝对禁止随意交叉等跨区域操作;(5)由于地方大小限制,且考虑到使用频率较少,精纯间及制剂区共用一套更衣系统,但两个区域也是相对独立的,人流和物流跨越这两个区域需重新进行更衣和消杀;(6)“发酵及粗纯区”和“精纯及制剂区”的更衣系统相对独立,两个区域的所有更衣物品不可混用,防止污染,特别是不可逆污染;(7)工作人员离开洁净区域前需脱去洁净服,严禁将洁净服带出洁净区域;(8)物流跨洁净区域传输的专用通道,一般都设置有“缓冲区域”(如“暂存间”、“气闸间”、“缓冲间”、“传递柜”等)进行缓冲和消杀,缓冲区域内一般都有划分不同洁净区域的工作人员“活动界限线”,不得跨越自己所在洁净区域的“活动界限线”,此外,物流传输完成后,要求不同洁净区域工作人员迅速退回自己原本所在洁净区域,特别注意,不同洁净区域工作人员不得同时进入“缓冲区域”,两者先后进入的间隔时间为物流在“缓冲区域”的缓冲消杀时间;(9)“精纯及制剂区”为严格无菌区域,因此,进入此区域的所有人流及物流都要求处于无菌状态,包括从“发酵及粗纯区”输送来的粗纯液都要求将原有的目的蛋白载体菌体细胞除净。
 
  1.3洁净级别协调原则
 
  根据最新版GMP关于车间的洁净要求,无菌药品的生产所需的洁净区,按洁净等级从高到低分为A、B、C、D 4个级别,其中,A级为高风险操作区,如灌装区等;B级为高风险操作A级洁净区所处的背景区域;C级和D级为无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。在洁净梯度及气压梯度上,国家2010版GMP第四十八条规定“洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10 Pa。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间应保持适当的压差梯度”。因此,洁净级别协调原则应从洁净等级、洁净梯度、气压梯度及洁净度维持等方面综合考虑,以确保生物制药车间的规划符合GMP的洁净要求。为协调和维持各洁净区域的洁净级别,GMP车间在规划上常采用了“同心圆”型布局(图2),设计优势主要体现在:其一,洁净梯度及气压梯度均由外而内递增,以包裹方式使得低级别洁净区成为高级别洁净区所处的背景区域,能高效、节能、稳定的维持和协调高、低洁净等级间的洁净度,以逐级缓冲的形式避免梯度跨越过大对洁净要求所造成的不利影响;其二,同心圆型布局有利于人流、物流、工艺流的规划,防止人与物、净与污间的交叉污染。
  Note:A:Grade A clean area;B:Grade B clean area;C:Grade C clean area;D:Grade D clean area
 
  Fig 2 Concentric circle clean grade gradient layout
 
  生物制药GMP车间洁净梯度规划设计如下:(1)D级洁净区域为生产辅助区及更衣区;(2)C级洁净区域为发酵及粗纯区;(3)B级洁净区域为精纯与制剂区;(4)A级洁净区域为B级制剂间内设置独立的A级洁净操作区域。A、B、C、D级洁净区间通过人流的“更衣间”和物流的“气闸间”进行相互隔离成相对独立洁净区域。设计上,以D级洁净度的“参观走廊”包裹整个车间以提供最基本的洁净背景区域,同时能够满足“参观”、“巡查”的特殊需求;在D级洁净度背景下,逐级规划了工艺流程走向的“发酵及粗纯区”及“精纯与制剂区”,洁净等级相应的逐级提升到C级和B级,乃至A级。
 
  2结果与分析
 
  生物制药的最终目的是服务于人类,以药物的形式用于治疗或减轻人类的疾病。而药物的生产必须符合GMP的法规要求。生物制药GMP实训车间就是以生物制药上、中、下游3大工艺为技术手段,结合GMP车间的安全规范化生产要求,生产符合国家标准的基因工程蛋白质药物。
 
  如图3所示,基于国家卫生部部务会议审议通过的《药品生产质量管理规范(2010年修订)》对于生物制药GMP车间建设的要求,结合同心圆型洁净等级梯度布局的洁净等级协调原则,生物制药工艺流程协调原则及生产实训过程中人流物流协调原则,在学校所能提供的特定场地限制条件下,创新型规化设计了生物制药GMP实训车间,实现了车间在GMP洁净与规范化要求的前提下,同时满足高校对生物制药GMP实训车间在学生实训教学、实验室科研结果中试研究及科研成果产品转化方面的“三重”需求,建成“产学研”相结合的“校中厂”实训基地。
  Note:1:People flow entrance and exit;2:Logistics entrance and exit;3:Product exit;4:Shoe site;5:Female 1st changing room;
 
  6:Male 1st changing room;7:Male 2nd changing room;8:Female 2nd changing room;9:Male buffering room;10:Female buffering room;11:Female taking off work clothes room;12:Male taking off work clothes room;13:Visit channel;14:Storage room;15:Weighing and preparing shop I;16:Unpacking room I;17:Temporary storage I;18:Weighing and preparing shop II;19:Process channel;20:Washing and sterilizing shop;21:Inoculation shop;22:Testing room;23:Fementation shop;24:Rough purification shop;25:Fine purification shop;26:Air isolation room I;27:Air isolation room II;28:Preparation shop;29:1st changing room;30:2nd changing room;31:Buffering room I;32:Buffering room II;33:Taking off work clothes room I;34:Taking off work clothes room II;35:Unpacking room II;36:Temporary storage II;37:Temporary storage III;38:Product packing shop;39:Server shop;40:Transfer counter
 
  Fig 3 The bio-pharmaceutical GMP training workshop floor-plan
 
  生物制药GMP实训车间的建成投用,在教学、科研、社会技术服务等方面都取得了显著的成效。实训教学方面,学校生物制药技术专业和生物实验技术专业的学生通过车间的仿真制药企业GMP生产实训后,基本能在制药企业生产车间进行顶岗实习,实训教学效果得到了企业的充分肯定;科研方面,对学校科研中心多项实验室级别的成果进行了中试水平试验,为科研成果转化提供了重要的中试数据;社会技术服务方面,面向厦门生物制药企业开展技术人员岗位技能培训,为企业培养了一大批应用型专业技术人才;安全管理方面,以GMP规范化标准进行管理、实训、生产、维护等,从根本上保障了教学及生产安全。
 
  3讨论
 
  伴随着生活水平的提高,人们的健康意识不断提升,对抵抗和治疗各种疾病的药品特别是基因工程蛋白质药物的需求不断增加,使得以重要医用的基因工程蛋白质药物为主的生物技术制药产业迅速发展[9-11]。生物制药的规范化生产必须在符合国家GMP法规要求的制药洁净车间内进行。由于生物制药的工艺技术涉及商业机密性,多数制药企业虽与高校建立校企合作,却在工艺技术上有所保留,致使高校生物制药GMP实训车间在工艺流程设计上无法做到详实细化。此外,该创新型设计的产学研型生物制药GMP实训车间,在一定程度上满足实训教学、科研、生产等方面的共同需求,但由于专业技术水平及外界客观条件所限,在诸多细节方面还有待改善。展望未来,希望该创新理念能为更多高校生物制药GMP实训车间的设计提供参考,以涌现出更多、更全面的设计方案,促进高校产学研型生物制药GMP实训车间的建设投用产生更好的社会经济效益,为我国生物制药的发展贡献一份力量。
 
  参考文献
 
  [1]王锐.关于口服固体制剂GMP车间的探讨[J].黑龙江科技信息,2014,(6):104.
 
  [2]周双林,夏苗芬,崔山风,等.高职生物制药生产性实训基地建设模式探索与实践[J].微生物学通报,2012,39(4):556-571.
 
  [3]周双林,夏苗芬,崔山风,等.高职生物制药技术校内生产性实训基地的支撑条件建设研究与实践[J].中国医学教育技术,2012,26(2):221-223.
 
  [4]张旺倩,张阔,王舒宁,等.生物制药学教学改革的探索与实践[J].药物生物技术,2017,24(05):418-420.
 
  [5]张英,林大专,李莉,等.基因工程实验技术教学改革与实践[J].黑龙江畜牧兽医,2016,(1):227-229.
 
  [6]洪璇,陈仲巍,李鹤宾,等.生物制药技术专业“发酵工程”教学改革探索与实践[J].微生物学通报,2016,43(4):786-792.
 
  [7]张伟旗.大型矿山电动轮汽车发动机自主研发及关键技术研究[J].有色设备,2014,(6):17-21.
 
  [8]李盈淳,苏贤德,蒋丹,等.一种新的生物制药生产区结构设计方案的探讨[J].药物生物技术,2017,24(03):239-242.
 
  [9]陈仲巍,洪璇,曾颖,等.创新型设计便携式生物精密检测仪器及应用[J].基因组学与应用生物学,2017,36(11):4739-4743.
 
  [10]王友同,吴梧桐,吴文俊.我国生物制药产业的过去、现在和将来[J].药物生物技术,2010,17(01):1-14.
 
  [11]董文博,陈洪栋,郝建国,等.用于药用蛋白生产的外源表达系统[J].基因组学与应用生物学,2009,28(4):793-802.
分享给小伙伴们:
本文标签:

相关文章

评论

发表评论愿您的每句评论,都能给大家的生活添色彩,带来共鸣,带来思索,带来快乐。

签名: 验证码: 点击我更换图片

评论列表

    Copyright © 2020 医药论文投稿_药学论文网 版权所有