内容字号:默认大号超大号

段落设置:段首缩进取消段首缩进

字体设置:切换到微软雅黑切换到宋体

靶向 BRAF 基因突变晚期黑色素瘤组合治疗新药

2020-04-02 16:17 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要选择性原癌基因BRAF突变抑制药,恩考芬尼(encorafenib)单药治疗或与MET抑制药比米替尼(binimetinib)联用是靶向经美国食品药品管理局(FDA)批准的一种检测方法证实存在BRAFV600E或BRAFV600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗新药和最新组合治疗用药。恩考芬尼由瑞士诺华制药公司首先研制,比米替尼由美国Ar-ray生物制药公司独家研制。2010年Array生物制药公司曾签署一项协议,将比米替尼授权给诺华制药公司进行全球开发。2014年12月,Array生物制药公司收回对诺华公司的授权,并获得恩考芬尼在全球的开发权。2018年6月27日,恩考芬尼和比米替尼同时获得FDA批准上市,恩考芬尼的商品名为Braftovi?,比米替尼的商品名为Mektovi?。2018年9月20日,欧盟委员会(EuropeanCommission,EC)批准28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威临床使用恩考芬尼和比米替尼的组合药上市,用于治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。该文对encorafenib和binimetinib的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
 
  关键词恩考芬尼;比米替尼;encorafenib;binimetinib;黑色素瘤
 
  皮肤细胞DNA损伤,若未经修复易诱发突变,导致其增殖并形成恶性黑色素瘤。有多种基因突变可诱发转移性黑色素瘤,其中最常见的基因突变是BRAF,其基因编码蛋白第600位氨基酸的突变占所有BRAF突变的60%~80%,以缬氨酸(V)突变为谷丙氨酸(E),(BrafV600E)最为常见,突变为赖氨酸(K),(BrafV600K)次之。转移性黑色素瘤是严重威胁生命的皮肤癌,存活率低。全世界每年约有20万例新诊断的黑色素瘤病例,其中约50%为BRAF突变,是转移性黑色素瘤治疗的关键靶点。恩考芬尼(encorafenib)由瑞士诺华制药公司首先研制,是一种口服小分子BRAF激酶抑制药,靶向丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)信号通道,此通道存在于多种不同癌症中,包括黑色素瘤和结直肠癌等。en-corafenib暂译名为恩考非尼,其他译名为恩拉非尼、康奈非尼等。代号为LGX-818,ONO-7702。英文化学名为methylN-{(2S)-1-[(4-{3-[5-chloro-2-fluoro-3(methanesulfonamido)phenyl]-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}pyrimidin-2-yl)amino]propan-2yl}carba-mate,英文缩称为ECFN。中文化学名为N-{(2S)-1-[(4-{3-[5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸甲酯。binimetinib由美国Array生物制药公司独家研制,是一种口服小分子丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedki-nase,MEK)抑制药,暂译名为比米替尼,其他译名为比尼替尼、比美替尼、贝美替尼等。代号为MEK162,Ar-ry-162,Arry-438162。英文化学名为5-[(4-bromo-2-fluorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-Carboxamide,英文缩称为BNTN。中文化学名为5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺。比米替尼可磷酸化靶向蛋白质氨酸残基的双特异性激酶,是RAS-RAF-MEK-ERK信号转导通路的主要组分。此信号通路参与调节细胞凋亡、细胞周期运转、迁移、分化、代谢和细胞增殖等多个过程。MEK表达水平的改变与肿瘤等多种疾病的发生与进展密切相关。2010年Array生物制药公司曾签署协议,将比米替尼授权给诺华制药公司进行全球开发,承担临床试验与生产制备。2014年12月,在葛兰素史克制药公司收购诺华公司的肿瘤研发部之际,Array生物制药公司与诺华公司重新签署协议,收回比米替尼授权,并取得该公司的恩考非尼全球开发权,此项协议使Array公司在开展恩考非尼单药及与比米替尼联用治疗基因突变晚期黑色素瘤占有优势地位。而比米替尼的临床试验仍可照常进行,在协议生效后30个月,诺华公司仍持有比米替尼临床和销售权。2018年6月27日,恩考非尼和比米替尼这两药物同时获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,并指定用于经FDA批准的一种检测方法证实存在BRAFV600E或BRAFV600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者,恩考非尼的商品名为Braftovi?,比米替尼的商品名为Mektovi?。2018年9月20日,欧盟委员会(EuropeanCommission,EC)批准在28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威上市恩考非尼和比米替尼组合药。Ayyay公司拥有恩考非尼和比米替尼这2种产品在美国和加拿大的独占权。2015年12月,法国皮尔法伯集团(PierreFabre)与Array公司达成协议,获得除美国、加拿大、以色列、日本和韩国之外所有其他国家的独家经营权。2017年5月,Array公司授予日本小野制药株式会社在日本和韩国的专营权。2018年7月,以色列Medison制药公司获得该药在以色列的独家销售权[1-3]。
 
  1非临床药理毒理学[1-3]
 
  1.1致畸、致突变尚未对恩考芬尼和比米替尼进行致癌性研究。恩考芬尼和比米替尼均无基因毒性,体外细菌回复突变Ames试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核试验均为阴性。
 
  1.2对生殖能力的影响尚无单独对恩考芬尼和比米替尼进行动物生育能力的研究。恩考芬尼在大鼠的一般毒理学研究,喂饲临床推荐剂量450mg,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,约相当于13倍人体接触药物的剂量,观察到睾丸和附睾体质量下降,睾丸的小管变性和附睾精子减少。对任何非人类灵长类动物的毒性研究,不论性别,均不影响生殖器官。比米替尼在大鼠和猴的一般毒理学研究,对雌或雄动物的生殖器官均无明显影响。
 
  2临床药理毒理学[1-3]
 
  2.1作用机制 ①恩考芬尼是靶向黑色素瘤基因突变BRAFV600E及野生型BRAF和CRAF激酶的抑制药,形成可刺激激活肿瘤细胞繁殖的BRAF激酶。体外试验,与NK1、JNK2、JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36等激酶结合,并能抑制BRAFV600E、V600D和V600K肿瘤细胞系的增长。小鼠植入表达BRAFV600E的肿瘤细胞,恩考芬尼通过抑制RAF/MEK/ERK通道,诱导肿瘤退化。②比米替尼是丝裂原活化细胞外信号调节激酶1(MEK1)和激酶2(MEK2)活性的可逆抑制药,MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)上游通路的调节因子。体外非细胞试验,比米替尼可抑制ERK的磷酸化,并能抑制依赖于MEK磷酸化的人黑色素瘤BRAF突变细胞系的生存能力;在体内,也能抑制ERK的磷酸化和小鼠异种移植BRAF突变模型的肿瘤增长。③恩考芬尼联合比米替尼用药是靶向RAS/RAF/MEK/ERK通道的2种不同的激酶,在体外,对BRAF突变阳性细胞系,联合用药比单一用药具有更强的抗肿瘤增殖活性,对小鼠移植人黑色素瘤BRAFV600E突变异种模型有更好的抗肿瘤增长作用。此外,联合用药与单药比较,能延迟小鼠移植BRAFV600E突变人黑色素瘤异体模型出现耐药性。
 
  2.2药效学
 
  2.2.1抑制黑色素瘤BRAF基因突变激酶的活性①恩考芬尼:在体外无细胞实验,抑制黑色素瘤基因突变BRAFV600E及野生型BRAF和CRAF激酶50%浓度(IC)分别为0.35,0.47和0.3nmol·L-1,并在临床可实现的浓度(≤0.9μmol·L-1)显著降低激酶与配体的结合。②比米替尼:该药是MEK抑制药,MEK有调节TNF、IL-6和IL-1炎性细胞因子的作用,干扰这些炎性细胞因子的生物合成过程,是具有抗肿瘤活性的化疗药物。在原发性神经母细胞瘤的细胞系中,抑制MEK和ERK磷酸化可测量的IC为8nmol·L-1~1.16μmol·L-1,在敏感性细胞系中,MEK和ERK的磷酸化显示有较高内源性表达。③恩考芬尼联用比米替尼:对BRAF突变细胞系的抗肿瘤细胞增殖活性比单一药物更强,联合用药有更好的抑制肿瘤活性并能延缓小鼠异种移植人黑色素瘤出现BRAFV600E基因突变的耐药性。
 
  2.2.2心脏电生理学 ①恩考芬尼:潜在的QTc间期延长与服药剂量无关。②比米替尼:口服45mg,bid,QT间期延长无临床意义。③恩考芬尼联用比米替尼:成人黑色素瘤患者服用临床推荐剂量,根据集中趋势分析,从基线至最大QT间期变化最大均值(ΔQTcF)为18ms,90%CI=(14,22)ms。
 
  2.3药动学 ①恩考芬尼:药动学研究是在健康受试者及有BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性晚期皮肤黑色素瘤患者中进行,单次服恩考芬尼,剂量超过50~700mg范围,全身药物接触量不与剂量呈正相关,若每天给药1次,剂量超过50~800mg,全身药物接触量低于剂量正相关。在15d内达到稳态,药物的接触量比第1天<50%,AUC的个体差异(CV)为12%~69%。②比米替尼:药动学研究在健康受试者和固体肿瘤患者中进行,每天给药2次,药物的蓄积量为1.5倍,稳态时AUC的变异系数<40%,全身药物接触量与剂量接近呈正相关。
 
  2.3.1吸收①恩考芬尼:口服给药,达到血药浓度峰值(Cmax)时间(tmmax)的中位数为2h,至少86%剂量被吸收。进食高脂、高热餐时,约627焦耳(J)来自蛋白质,1463J来自碳水化合物,2090J来自脂肪(1J=0.24卡),同时单次服恩考芬尼100mg(约20%临床推荐剂量),Cmax均值减少36%,AUC不受影响。②比米替尼:口服给药≥50%剂量被吸收,达到tmmax的中位数为1.6h。健康受试者进食高脂、高热餐时,约627J来自蛋白质,1463J来自碳水化合物,2090J来自脂肪,同时单次服比米替尼45mg,AUC不受影响。
 
  2.3.2分布①恩考芬尼:在体外,86%的剂量与人血浆蛋白结合,血与血浆浓度比值为0.58,表观分布容积几何均值与变异系数(CV%)为164L(70%)。②比米替尼:97%与人血浆蛋白结合,血与血浆浓度比值为0.72,表观分布容积几何均值与变异系数为92L(45%)。
 
  2.3.3消除①恩考芬尼:终末端半衰期(t1/2)均值与CV为3.5h(17%),服药的首日表观清除率与CV为14L·h-1(54%),达到稳态时增加至32L·h-1(59%)。②比米替尼:终末端t1/2均值与CV为3.5h(28.5%),表观清除率与CV为20.2L·h-1(24%)。
 
  2.3.4代谢 ①恩考芬尼:主要代谢途径是N-脱烷基化,在人肝脏微粒体中,CYP3A4酶解对于恩考芬尼总氧化清除的贡献率均值为83%,其次为CYP2C19酶占16%和CYP2D6为1%。②比米替尼:主要代谢途径是经UGT1A1酶代谢为葡糖醛酸,其贡献率为61%,其他代谢途径包括N-脱烷基化、酰胺基水解和侧链丢失1,2-乙二醇基团。CYP1A2酶解产生活性代谢物,CYP2C19的作用仅占比米替尼接触量的8.6%,单次口服带放射性标记的比米替尼45mg,循环中血浆原形药放射性约占60%。
 
  2.3.5排泄①恩考芬尼:单次口服放射性标记恩考芬尼100mg,从粪便回收47%服药剂量,其中,原形药占5%,尿液回收47%服药剂量,有2%为原形药。②比米替尼:健康受试者单次口服放射性标记比米替尼45mg,从粪便回收62%服药剂量,其中有32%原形药,尿液回收31%服药剂量,有6.5%为原形药。
 
  2.3.6群体药动学 ①恩考芬尼:年龄(19~89岁)、性别、体质量、轻度肝损伤(Child-PughA级)和轻度或中度肾损伤(CLcr=30~<90mL·min-1)对恩考芬尼药动学的影响无临床意义,尚未对中度或严重肝损伤(Child-PughB或C级)及严重肾损伤患者进行恩考芬尼药动学的研究。②比米替尼:年龄(20~94岁)、性别、体质量对全身接触比米替尼的影响无临床意义。总胆红素>1~≤1.5倍正常值上限(upperlimitsofnor-mal,ULN),AST为任何数值或总胆红素≤ULN及AST>ULN的轻度肝损伤患者,与肝功能正常者(总胆红素≤ULN,AST≤ULN)比较,接触比米替尼,其AUC和Cmax的改变无临床意义;中度肝损伤患者(总胆红素>1.5~≤3倍ULN,AST为任何数值)或严重肝损伤患者(总胆红素>3倍ULN,AST为任何数值),接触比米替尼,使AUC提高2倍。严重肾功能损伤患者{eGFR≤[29mL·min-1·(1.73m2)-1]}与肾功能正常者比较,接触比米替尼的改变无临床意义。
 
  3.1临床试验概况 ①恩考芬尼:研发公司计划开展19项治疗黑色素瘤的临床试验,已撤销2项Ⅱ期临床试验,剩余17项,纳入受试者3151例,其中,Ⅰ期临床试验1项107例;Ⅰ/Ⅱ期临床试验5项,517例;Ⅱ期临床试验9项,961例;Ⅲ期临床试验2项,1566例。在FDA批准上市之际,有1项Ⅱ期临床试验尚在进行中,预计2020年10月可完成。②比米替尼:计划开展12项治疗黑色素瘤的临床试验研究,已撤销1项Ⅱ期临床试验,剩余11项,累计纳入2508例,其中Ⅰ/Ⅱ期临床试验3项,280例,Ⅱ期临床试验6项915例,Ⅲ期临床试验2项1313例,在FDA批准上市之际,所有临床试验均已完成。③恩考芬尼联合比米替尼用药治疗黑色素瘤计划进行7项临床试验,已撤销1项Ⅱ期临床试验,剩下6项纳入受试者1716例,Ⅰ/Ⅱ期临床试验1项140例受试者,Ⅱ期临床试验4项,655例受试者,Ⅲ期临床试验1项921例受试者,在FDA批准上市之际,所有临床试验均已完成。上述统计数互有重叠,恩考芬尼单药临床仅包括在Ⅲ期临床试验中的部分病例;比米替尼未开展单药治疗临床试验,少数与恩考芬尼联用,多数与其他≥2种药物联用治疗黑色素瘤;恩考芬尼联合比米替尼用药治疗黑色素瘤也有类似情况[1-5]。
 
  3.2临床试验入选标准①诊断为局部晚期,不可切除或转移性皮肤黑色素瘤或未知原发性黑色素瘤,美国癌症联合委员会(TheAmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)癌症分期为ⅢB期,ⅢC期或Ⅳ期;②随机试验前,肿瘤组织中存在BRAFV600E或V600K基因突变;③未经治疗患者或可切除局部晚期或转移性黑色素瘤进行一线免疫治疗前后已进展的患者,允许事先进行辅助治疗(如IFN、IL-2治疗及任何其他免疫治疗、放疗或化疗),BRAF或MEK抑制药除外;④经放射学或影像方法检测,至少有一个可测量病变证据;⑤美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)行动状态评分为0或1分;⑥有足够的骨髓、器官功能,心脏和实验室参数;⑦日常生活活动正常[2-3]。
 
  3.3临床试验排除标准 ①患有任何未经治疗的中枢神经系统(CNS)病变;②葡萄膜或黏膜黑色素瘤患者;③有软脑膜转移瘤病史;④有中心性浆液性脉络膜视网膜病变(centralserousretinopathy,CSR)、视网膜静脉阻塞(retinalveinocclusion,RVO)或视网膜退行性疾病史或目前有证据表明患有上述疾病;⑤之前接受过全身化疗、广泛放疗或免疫治疗以外的任何在研药物或系列免疫治疗的局部晚期,不可切除或转移性黑色素瘤患者;接受伊匹单抗(Ipilimumab)或其他免疫疗法治疗必须在随机化前≥6周结束;⑥有吉尔伯特(Gilbert's)综合征病史;⑦之前接受过BRAF抑制药和(或)MEK抑制药治疗;⑧有心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病;⑨曾接受药物治疗,但仍有未受控制的动脉高血压;⑩人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、活跃性乙型病毒性肝炎和(或)活动性病毒性丙型肝炎患者;?瑏瑡胃肠功能受损患者;?瑏瑢患有与肌酸激酶(creatinekinase,CK)升高相关神经肌肉疾病患者;?瑏瑣孕妇或哺乳期妇女;?瑏瑤研究者认为患者的精神状态和认知能力可能影响患者理解疾病信息、知情同意书的内容、遵守研究方案或完成临床研究全过程[2-3]。
 
  3.4临床疗效主要观察指标无疾病进展生存期(PFS)。时限为首例患者于随机分配后约2年。PFS定义为从随机分配之日至首次记录疾病进展或不论任何原因出现死亡的时间,以先发生者为准。根据盲法独立审查委员会(BlindedIndependentReviewCommit-tee,BIRC,简称RC)和生存信息,按照肿瘤评估(RE-CIST1.1版标准),确定PFS。当地研究人员的评估(localinvestigator'sassessments,LIA)作为支持性结果的分析[2-3]。
 
  3.5临床疗效次要观察指标 ①总体生存率(OS),时限为首例患者随机化后约5年。OS的定义为记录从随机化之日起至不论任何原因导致死亡的病例总数;②客观应答率(ORR),时限为首例患者随机分组后约2年。ORR定义为具有完全应答率(CR)或部分应答率(PR)的最佳总体应答患者的比例。将分别针对已确认和尚未确认的应答率计算ORR;③疗效应答时间(TTR),时限为首例患者随机分组后约2年。TTR定义为从随机化之日起至首次记录的完全响应(CR)或部分响应(PR)的时间间隔;④疾病控制率(DCR),时限为首例患者随机分组后约2年。DCR定义为具有CR、PR或稳定疾病(SD)的最佳总体应答的患者比例;⑤客观应答持续时间(DOR),时限为首例患者随机分组后约2年。DOR定义为从首次记录CR或PR的日期到因潜在癌症导致疾病进展或死亡时间;⑥恩考芬尼单药治疗及与比米替尼联用治疗的安全性和耐受性,时限为首次患者随机化后约4年。根据美国国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语标准4.03版(CommonTerminologyCriteriaforAdverseE-vents,CTCAE)v4.03,采用实验室数据变化,生命体征、心电图(ECG)、多门控采集扫描(multigatedacqui-sitionscan,MUGA)或超声心动图的变化及进行身体、皮肤和眼部检查评分,确定不良事件和严重不良事件的患者数;⑦按ECOG体能状况评分标准评价基线体能状态(PS)的变化,时限为首例患者随机后约2年;⑧确定ECOG体能状况评分恶化1分的时间,时限为首例患者随机分组后约2年。其定义为随机化到最终恶化时间的间隔,若在随后的治疗期间测量时间内,未观察到ECOGPS状态的改善,则确认为恶化的时间点;⑨恩考芬尼和比米替尼的药动学,时限为首例患者随机分组后约2年。测定恩考芬尼和比米替尼的血浆药物浓度的分布图并根据模型计算PK参数;⑩全身健康状况降低10%的时间,时限为首例患者随机化之后约2年。其定义为根据欧洲癌症研究与治疗组织(Europeanorganizationforresearchontreatmentofcanc-er,EORTC)生活质量(qualityoflifequestionnaire,QLQ)的核心量表(C-30)评定,首例患者与基线比较,生活质量至少下降10%,在此期间观察到的改善不超过阈值或因任何原因导致死亡;?瑏瑡按EORTCQLQC30评价患者与基线比较的全身健康状况,时限为首例患者随机后约2年;?瑏瑢癌症治疗-黑素瘤的功能评估(FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Melanoma,FACT-M)量表明确10%恶化的时间,时限为首例患者随机分组后约2年。其定义为FACT-M黑色素瘤(亚量表)明确10%恶化的时间是从随机化之日至相对于基线恶化至少10%的日期,在研究过程中观察到的高于此阈值的时间没有改善或因任何原因死亡;?瑏瑣欧洲五维健康量表(Europeanfivedimensionalhealthscale,EQ-5D)评估全身健康状况,时限为首例患者随机分组后约2年,EQ-5D评估自基线起的变化[2-3]。
 
  3.6临床试验 代号为COLUMBUS,临床试验编号为NCT01909453,是一项由两部分组成的多中心、随机、阳性对照药、开标的Ⅲ期临床试验。第一部分试验,招募1345例受试者,经筛查,将符合临床试验标准的577例受试者,采用互动响应技术(interactiveresponsetechnology,IRT),按1∶1∶1随机分为口服恩考芬尼450mg,每天1次加服比米替尼45mg,每天2次(n=192,简称两药联用组或A组),口服恩考芬尼300mg,每天1次(n=194,简称单药组或B组)或口服维莫非尼(vemurafenib),每天2次(n=191,简称对照组或C组),连续服药,直至疾病进展或不可接受的不良反应及任何原因死亡。第2部分试验在FDA的要求下启动,以便更好地理解两药联用300mg、每日1次的治疗效果,其结果将另行公布[2,4-5]。
 
  3.6.1参与临床试验患者的基线临床特征 按两药联用组(n=192)、单药组(n=194)和对照组(n=191)顺次列举:中位年龄及范围,分别为57(20~89)岁、54(23~88)岁和(21~82)岁。女性40.1%(77)、44.3%(86)和41.9%(80)。ECOG性能状态评分:0分为70.8%(136)、72.2%(140)和73.3%(140);1分为29.2%(56)、27.8%(54)和27%(51)。乳酸脱氢酶(LDH)浓度≥正常上限(Upperlimitofnormal,ULN)为28.6%(55)、24.2%(47)和26.7%(52);<ULN为71.4%(137)、75.8%(147)和72.8%(139)。BRAF突变状态:BRAFV600E为88.5%(170)、89.2%(173)和88%(160);BRAFV600K为11.5%(22)、9.8%(19)和12.0%(23)。美国癌症联合委员会(americanjointcommitteeoncancer,AJCC)的肿瘤分期IIIB/IIIC为4.7%(9)、3.1%(6)和5.8%(11);IVM1a为13.5%(26)、14.9%(29)和12.6%(24);IVM1b为17.7%(34)、20.1%(39)和16.2%(31)。IVM1c为64.1%(123)、61.9%(120)和65.4%(125)。侵袭器官数:1个为24.5%(47)、28.9%(56)和23.6%(45);2个为30.2%(58)、26.8%(52)和30.9%(59);≥3个为45.3%(87)、44.3%(86)和45.5%(87)。既往免疫治疗为29.7%(57)、29.9%(58)和29.8%(57);接受伊匹单抗(Ipilimumab)为3.6%(7)、5.2%(10)和3.7%(7);接受抗程序性细胞死亡蛋白-1(Anti-PD-1)或抗程序性细胞死亡蛋白配体-1(anti-PD-L1)为0.5%(1)、1.0%(2)和0%;注射干扰素(IFN)或白细胞介素(IL)为26.6%(51)、26.3%(51)和27.2%(52)[2,4-5]。
 
  3.6.2确认临床治疗最佳疗效可供评价的病例数:两药联用组(n=192,A组)、单药组(n=194,B组)和对照组(n=191,C组),分别由RC和LIA独立进行评估,按照3个治疗组由RC和LIA评估的顺序列举如下:最佳总有效率和完全应答率(CR),A组:RC评为7.8%(15),LIA评为16.1%(31);B组:RC评为5.2%(10),LIA评为8.9%(17);C组:RC评为5.8%(11),LIA评为7.3%(14)。部分应答率(PR),A组:RC评为55.2%(106),LIA评为58.9%(113);B组:RC评为45.4%(88),LIA评为49.0%(95);C组:RC评为34.6%(66),LIA评为41.9%(80)。病情稳定(SD),不可测量的疾病和不完全应答或非进展性疾病状态,A组:RC评为29.0%(56),LIA评为18.2%(35);B组:RC评为33.5%(65),LIA评为28.9%(56)和C组:RC评为41.4%(79),LI评A为34.6%(66)。疾病进展,包括未知或无法评估的最佳应答的患者,A组:RC评为7.8%(15),LIA评为6.8%(13);B组:RC评为16.0%(31),LIA评为13.4%(26);C组:RC评为18%(35),LIA评为16%(31)。总应答率,包括CR+PR,A组:RC评为63.0%(121),95%CI=(56,70)%,LIA评为75.0%(144),95%CI=(68,81)%;B组:RC评为50.5%(98),95%CI=(43,58)%,LIA评为57.7%(112),95%CI=(50,65)%;C组:RC评为40.3%(77),95%CI=(33,48)%,LIA评为49.2%(94),95%CI=(42,57)%。疾病控制率,其定义为CR,PR,SD或非完全应答或非进展性疾病的总体应答最佳患者比例,A组:RC评为92.2%(177),95%CI=(87,96)%,LIA评为93.2%(179),95%CI=(89,96)%;B组:RC为84.0%(163),95%CI=(78,89)%,LIA为86.6%(168),95%CI=(81,91)%;C组:RC评为82%(156),95%CI=(75,87)%,LIA评为84%(160),95%CI=(78,89)%。中位无进展存活时间,RC评价的结果:A组为14.9个月,95%CI=(11.0,18.5)个月,B组为9.6个月,95%CI=(7.5,14.8)个月,A组与B组比较,HR=0.75,95%CI=(0.56,1.00),两侧P=0.051。C组为7.3个月,95%CI=(5.6,8.2)个月,A组与C组比较,HR=0.54,95%CI=(0.41,0.71),两侧P<0.01;LIA评价的结果:A组为14.8个月,95%CI=(10.4,18.4)个月,B组为9.2个月,95%CI=(7.4,12.9)个月,A组与B组比较,HR=0.68,95%CI=(0.52,0.90),两侧P<0.01;C组为7.3个月,95%CI=(5.7,8.5)个月,A组与C组比较,HR=0.68,95%CI=(0.52,0.90,两侧P<0.01。尽管RC与LIA评价的数据有所差异,但两药联用组的安全性和有效性明显高于恩考芬尼单药治疗组和维莫非尼对照组[2,4-5]。
 
  4 不良反应
 
  研发公司只公开报道了1项由两部分组成的随机、开放性Ⅲ期临床试验研究结果,纳入577例局部晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤,或未知原发性黑色素瘤,具有BRAFV600E突变或BRAFV600K突变患者,可供评价不良反应的病例数为572例
 
  
分享给小伙伴们:
本文标签:

相关文章

评论

发表评论愿您的每句评论,都能给大家的生活添色彩,带来共鸣,带来思索,带来快乐。

签名: 验证码: 点击我更换图片

评论列表

    Copyright © 2020 医药论文投稿_药学论文网 版权所有