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抗体药物的国内外市场动态

2020-10-12 14:47 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要:生物制药是近年来医药行业中增长最迅速的行业之一,治疗性抗体作为生物药物中最耀眼的明珠已成为生物制药的最大产品类别,约占生物制药的35%。抗体药物在治疗以肿瘤为主的人类多种疾病方面起着重要作用。2011年,全球抗体药物的销售额达到480亿美元。我国当前正处在抗体药物快速发展阶段,目前SFDA共批准了17种单抗。预计到2015年,我国抗体销售额将达到325~650亿元。从产品来看,虽然我国已经有所突破,但数量和类型上,与国外的抗体药物还有很大差距。随着生物技术的不断发展,抗体药物的市场前景将会越来越广泛。
 
  关键词:抗体药物;单抗;生物制药
 
  抗体药物是近年来复合增长率最快的一类生物技术药物,占现有生物制药研发总数的35%左右[1]。抗体经历了鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和完全人抗体4个发展阶段。主要有裸抗体、抗体片段、抗体偶联物、抗体融合蛋白4种类型[2-3]。抗体具有特异性强、不良反应小等临床优势,目前主要用于肿瘤、免疫性疾病、器官移植、感染性疾病、心血管疾病等的治疗[4]。本文就国内外上市及在研抗体药物的市场动态作一综述。
 
  1全球抗体药物市场
 
  1986年6月,由Ortho研发的用于治疗器官移植排斥反应的首个单克隆药物Muromonab-CD3在美国上市;时隔8年,美国才批准了第二个抗体药物嵌合抗体ReoPro上市;1997年,由Genentech公司生产用于治疗淋巴瘤的Rituxan上市,成为了第一个重磅炸弹的单克隆抗体药物;2002年,第一个全人源化单克隆抗体Humira上市,人源化技术成熟后,进入临床试验的抗体药物增长率明显开始高于小分子药物;2000—2010年,全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达32%。目前,美国FDA共批准了36种抗体药物(表1)。当前至少有6只抗体药物正处于审批过程中,有25只单抗和5只单克隆融合蛋白处于III期临床(表2),100多只处于II期[5]。



  目前全球有200多家公司正在研究抗体药物,已有单抗100 000多种,工程抗体1 000多种,人源化抗体约200种,220多种单抗处于临床试验的不同阶段,处于临床前研究阶段的诊断和治疗用抗体500多种。2011年,单抗药物以480亿美元的销售额领跑全球药品市场。在已批准的抗体药物中,治疗肿瘤药物占42.5%,免疫性疾病药物占32.5%,器官移植药物占7.5%,心血管疾病药物占7.5%,感染性疾病药物占2.5%,其他药物占7.5%[6]。
 
  2011年,全球处方药销售额前20位中,有6个为单克隆抗体药物。分别是阿达木单抗(Humira,66亿美元)、依那西普(Enbrel,65亿美元)、英夫利昔单抗(Remicade,64亿美元)、阿瓦斯汀(Avastin,55亿美元)、利妥昔单抗(Rituxan,54亿美元)和赫赛汀(Herceptin,45亿美元),其中阿瓦斯汀、利妥昔单抗和赫赛汀3只重磅炸弹级产品均属罗氏公司,罗氏公司在单抗药物领域处于领先地位,其次是强生、安进公司和葛兰素史克。治疗肿瘤和关节炎的单抗约占了整个单抗药物市场的75%[11]。
 
  预计在2010—2012年,小分子药物由于受仿制药的竞争,其增长率估计仅为0.6%,而抗体药物正好相反。根据Thomson Reuters预测,到2014年全球前十大畅销药中将有8只为生物药物,其中6只将是抗体药物,前三大畅销药物有可能是依那西普、阿达木单抗和贝伐单抗[12]。
 
  2国内的抗体药物市场
 
  我国从20世纪80年代才开始单抗药物的研发,起步较晚,基础比较薄弱。与发达国家相比,我国单抗产品的研发及产业化才刚刚起步,主要表现在核心技术、科技人才、产学研脱节,工艺水平、投资、规模等方面的差距。但是,近年来国家在生物制药方面给予了越来越多的重视和投入,单抗类药物研究已被列为国家“九五”、“十五”及“十一五”计划、国家重点攻关项目和上海市科委重大科技攻关专项[13]。经过多年的努力和发展,我国已经建立了涵盖HEK293、CHO、Vero、杂交瘤及BHK等工程细胞的大规模批次、流加、灌流培养工艺,突破了系列动物细胞高效表达载体的构建与优化技术、高通量细胞培养筛选系统、系列无血清培养基等10项主要生产关键技术[14]。目前我国已初步实现了抗体药物从基础研究到产业化生产的跨越。
 
  百泰生物药业有限公司生产的我国首个人源化单抗药物泰欣生[15]和上海中信国健药业股份有限公司生产的益赛普的销售额均已过亿元。中信国健是我国单抗产品领域的绝对领先者。除了这两家企业外,武汉生物制品研究所和华神集团等企业也有抗体药物在我国上市销售。由武汉生物制品研究所生产的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体主要用于治疗和预防肾脏移植、器官移植病人的急性排斥反应;华神集团和第四军医大学共同研发的利卡汀(碘[131I]美妥昔单抗注射液)经SFDA批准上市,是全球首个专门用于原发性肝癌的体内定向诊断及靶向治疗药物。其他企业如浙江海正药业有限公司、上海复旦张江生物医药股份有限公司、康弘药业及双鹭药业等还处于早期产品研发阶段。
 
  我国当前正处在抗体药物快速发展的起步阶段,截至今年,我国共批准了17个抗体药物上市,其中10种是进口的(表3前10种),7种是自主研发的(表3后7种)[16]。国内目前批准用于临床的抗体药物有23只(表4),申报但未进入临床阶段的抗体药物有118只[17]。近年来,我国单抗市场发展迅速,规模超过了10亿元,而且每年以50%以上的速度递增。预计到2015年,我国的抗体药物市场规模将达到325~650亿元。
 
  2011年全球单抗药物市场占整个生物制药市场的34.4%,而中国这一指标仅为1.7%,远低于全球平均水平,但这也意味着我国抗体药物具有比国际市场更高的发展潜力。而且,全球销售前6大单抗药物:依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗、赫赛汀和阿瓦斯汀10年内专利均将到期。这一轮外资单抗药物的“过期高潮”,对国内生物制药企业来说,是绝好的机会。同时,国家对生物技术产业给予大力的支持、国内单抗药物市场需求越来越大以及老百姓人均收入逐渐增加的背景下,预计我国抗体药物产业将会迎来跨越式的发展。

  3国内外单抗生产技术对比
 
  3.1上游的哺乳动物细胞培养放大工艺
 
  在发达国家,动物细胞培养表达工艺已经开始采用万升级别的工业大规模间歇式、甚至悬浮连续式生物反应器,而且正朝着人工智能以及细胞生化代谢分子水平的工业化控制方向发展。培养基也开始使用先进的无动物蛋白培养介质。国内现行的抗体研发还不能实现人工设计,大多采用微载体培养方式培养,连续灌流和流加培养产业化工艺尚未形成。国内的动物细胞培养大都还停留在实验室规模,急需放大(表5)。
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