内容字号:默认大号超大号

段落设置:段首缩进取消段首缩进

字体设置:切换到微软雅黑切换到宋体

中药相关生物药剂学分类系统的发展、检测方法及应用

2020-09-30 10:13 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要:生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)是一种根据药物的溶解性和渗透性高低,对药物进行科学分类的研究方法,多适用于单一成分的口服化学药品。相比大多数化学药,中药具有多成分复杂体系,因此BCS在中药研究中具有一定的局限性。基于BCS科学框架,国内学者陆续提出中药相关BCS。结合国内外相关文献,对中药相关BCS的发展、测定方法以及应用进行综述,以期为中药相关BCS的深入研究奠定基础。
 
  关键词:中药;多成分复杂体系;生物药剂学分类系统;溶解性;渗透性
 
  生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)最早于1995年由Amidon等[1]提出。该系统多适用于单一成分的口服化学药品,是一种根据药物的溶解性和渗透性高低进行科学分类的研究方法。BCS可通过相关参数定量描述药物吸收特征,预测药物的体内外相关性,在促进药品管理和新药开发等方面具有较大的实用价值[2-3]。根据药物的体外溶解性和肠道渗透性,BCS将药物分为4类:BCSI类(高溶解性、高渗透性药物)、BCSII类(低溶解性、高渗透性药物)、BCSIII类(高溶解性、低渗透性药物)和BCSIV类(低溶解性、低渗透性药物)。随着BCS在口服仿制药中的不断应用[4],作为连接药物基础研究与新药研发、技术指南之间的桥梁[5],该系统在中药新药研发中的应用范围也日益扩大。在回归自然、崇尚天然的国际潮流推动下,中药已成为继化学药物、生物制品之后最具发展前景的药物[6]。为提高中药疗效,方便患者用药,中药不断被创新研发成各类制剂,而提高中药制剂的生物利用度一直是中药新药研发中亟待解决的问题。BCS可以通过预测中药的体内溶解吸收情况,确定限速环节,进而指导中药创新药物和制剂设计,提高中药成药性并降低研发风险[5]。
 
  大多数中药的BCS分类研究主要针对中药单体成分[7-8]的理化性质,然而多成分起效是中药的一大特色,中药单体成分不能代表其整体性质。由于中药具有多成分复杂体系,中医临床多为复方用药,且中药复方配伍药理效应的研究发展较为缓慢,BCS在中药研究中的应用具有一定的局限性[5,9],所以中药生物药剂学研究迫切需要更加符合中药实际情况的BCS相关理论指导。本文在查阅历年相关文献资料的基础上,分析BCS在中药方面的发展及应用,为BCS在中药研究中的进一步合理使用提供参考。
 
  1中药相关BCS的发展
 
  BCS是连接生物药剂学基础研究与口服药物剂型设计的纽带[9]。口服给药是药物治疗最常采用的施药途径,其优势是安全、方便、患者顺应性好,且生产成本相对较低。伴随中药药剂学的不断发展,研究发现,许多口服中药制剂中的有效成分生物利用度低,极大地影响了药物的临床疗效[10]。提高口服药物生物利用度的方法主要有改善药物溶解性和提高药物渗透性[11],为了更好地寻找限制中药口服药物发挥疗效的因素,进而指导中药新药开发和剂型创新,部分学者将BCS引入中药研究,并结合中药多成分、多靶点和复方配伍的用药特点,陆续构建属于中药的BCS。
 
  1.1中药成分BCS
 
  中药及中药制剂的生物药剂学分类是中药现代化中的基本科学问题,平其能[5]基于国内外开展的中药单体成分胃肠吸收及药动学相关研究,借鉴并发展了BCS研究成果,于2010年提出了中药成分BCS。该理论强调,中药成分的生物药剂学分类性质研究应由简到繁,由中药单一成分到中药复方研究,逐渐阐明生物药剂学性质与药效的关系,进而指导药物剂型设计。中药成分BCS没有明确构建出具体的研究思路与方法,但其提出的见解对BCS在中药研究中的应用具有较好的指导意义。
 
  1.2中药组分BCS
 
  中药物质基础由多成分构成[9],其中单体成分是最基本单位,相似的单体成分按照一定比例构成组分,不同组分又可按照一定比例构成中药或中药复方整体。基于“组分结构理论”假说的提出[12],有学者参照BCS体系,构建出中药组分BCS[9]。该系统以表征中药组分整体性质的代表性成分为主,测定各成分的溶解性和渗透性,通过“离散度”分析[13]和组分综合性质评价,确定中药组分的BCS。中药组分BCS进一步从中药整体性出发,促使BCS在中药研究方面的合理性提高,进而指导利用现代制剂技术促进中药新药开发[14]。
 
  1.3中药BCS(CMMBCS)
 
  中药的特殊性除体现在多成分、多靶点外,还表现在每种成分处于被其他成分影响的复杂环境中。由于中药成分吸收的本质属性是成分的溶解性和渗透性,为更好地揭示中药多成分吸收的相互影响及相关机制,另有学者借鉴BCS科学框架,提出并构建CMMBCS[11]。CMMBCS研究对象主要针对中药多成分和中药整体环境,采用多成分层次差异比较法和中药整体BCS研究法,通过定性锁定中药吸收成分,定量测定可吸收成分的水溶解性和肠渗透性数据[16],对中药进行科学归类。此外,因中药多成分间代谢相互作用,CMMBCS在研究吸收的同时兼顾代谢的研究,为BCS在中药领域的合理应用提供科学思路与方法。
 
  上述3种中药相关BCS均是基于BCS而构建,各系统具体分类方式见表1。尽管中药组分BCS和CMMBCS在研究思路方面略有差异,但均以中药整体观为核心,从单体成分研究出发,经中药组分或中药多成分研究,逐渐扩展到研究中药及中药复方整体的溶解与渗透吸收性质,最终进行药物的科学分类。中药相关BCS的提出,有效提高了BCS在中药研究中的科学性和合理性,促进了口服中药及中药复方生物药剂学性质的研究,在中药新药开发等领域具有重要的指导意义。
  2中药相关BCS的测定方法
 
  中药相关BCS是根据中药的溶解性和渗透性,对药物进行分类的一种研究工具。为保证分类的科学性,准确测定中药的溶解性和渗透性是首要前提。目前,有关中药生物药剂学性质测定的常用方法见表2。
  2.1溶解性测定方法
 
  溶解度是药品的一种物理性质,也是进行生物药剂学分类判定的重要标准之一。对于中药的溶解性评价,多数实验仅考察药物的水溶解性,如参照BCS采用摇瓶法,测定中药的平衡溶解度。由于中药没有明确的给药剂量,也有研究采用《中国药典》2015年版中的方法,判定中药的近似溶解度[22]。另有研究测定药物的特性溶出速率,近似评价其体内释放过程[23]。此外,部分研究选用摇瓶法,以正辛醇为有机相,测定中药的表观油水分配系数(P),考察药物的脂溶性[22,24]。
 
  2.2渗透性测定方法
 
  我国食品药品监督管理总局(现归属于国家市场监督管理总局)于2016年发布《人体生物等效性试验豁免指导原则》[25],高渗透性药物常被定义为采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量,在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下,制剂口服后体内吸收程度≥85%的药物。人体试验是测定药物渗透性最具说服力的方法[26]。但因操作复杂、成本高,研究多采用非人体实验方法,常用指标如P、表观渗透系数(Papp)和有效渗透系数(Peff)等。其中,摇瓶法测定的P值可明确药物的亲脂性、预测跨膜转运及体内吸收情况,进而推断药物的渗透性。多数中药单体成分研究[22,27]认为药物的最佳P值为-1<lgP<2,可提示其透过生物膜的性能较好;而中药组分多以lgP为2~3[28-29]代表药物在肠道内具有较好的吸收性。外翻肠囊法、人体结肠癌细胞(Caco-2细胞)模型法和在体肠灌流法等肠吸收方法可同时考察药物渗透性和吸收情况,是中药渗透性测定的常用模型。外翻肠囊法多用于初步筛选中药代表性成分[30],Caco-2细胞模型法多以Papp值表征药物的渗透性[31],在体肠灌流法常考察中等浓度的药物在大鼠空肠的Peff值[32]。多数情况下,采用1种实验方法即可说明药物的渗透性。当一种方法不能确定时,可采用2种不同方法加以验证[2]。另有研究表明,药物渗透性测定过程中,可与普萘洛尔[31]、托洛尔[33]等已知渗透性的内标物进行对比,判断药物的渗透性高低。
 
  3中药相关BCS的应用
 
  中药的整体性要求在研究中药生物药剂学性质时,不能一味地追求单体成分。中药相关BCS的应用,可大体按照研究对象由易到繁,由中药单体成分、中药组分、中药提取物进而逐渐扩展至中药复方的顺序加以研究,现有分类结果见表3。
  3.1中药单体成分
 
  中药单体成分的生物药剂学分类研究方法多参照BCS(表3)。研究发现测定方法不同,分类结果出现差异,即实验模型的选择和药物所处的环境影响其BCS分类。因此,中药的生物药剂学分类研究既要全面分析药物性质,又要充分考虑环境对药物的影响。
 
  3.2中药组分
 
  中药组分是中药及中药复方中性质相似的多成分集合体,有关中药组分的生物药剂学分类结果多集中在BCSII类和III类组分。中药组分的溶解性判定依据常被定义为当组分的最大应用剂量能在37℃、pH 1~7.5、不大于250 mL的水性缓冲液介质中完全溶解,即具有高溶解性;反之,则具有低溶解性。对于中药组分生物药剂学分类的另一考察指标渗透性,研究多选用P预测药物跨膜转运及体内吸收能力,并以2<lgP<3作为中药组分具有较好肠吸收性的代表。例如,淫羊藿低糖苷组分是淫羊藿中具有抗骨质增生作用的黄酮类化合物,赵冰洁[28]以淫羊藿苷A等8种成分为检测指标,发现该组分最大应用剂量溶解时,所需的水性缓冲液介质体积远大于临界值250 mL,属于低溶解性组分;P值测定结果预测该组分渗透性较好,进而将其归属为BCSII类组分。上述研究中,代表淫羊藿低糖苷组分8种成分的性质具有相似性,可直接拟合并表征组分的整体性质;然而针对性质不全相似的中药组分,需要先划分成不同的亚组分。如黄芪皂苷组分和黄芪黄酮组分是黄芪中防治肺癌的主要药效成分[47],由于各组分中各代表性成分之间的平衡溶解度不全相似,黄芪皂苷组分划分为亚组分a(黄芪甲苷、黄芪皂苷II)和亚组分b(环黄芪醇);黄芪黄酮组分划分为亚组分a(毛蕊异黄酮-7-O-葡萄糖苷、芒丙花苷)和亚组分b(毛蕊异黄酮、芒丙花黄素)。结果表明,黄芪皂苷组分和黄酮组分均属于BCSII类组分。此外,银杏内酯组分和银杏黄酮组分是银杏叶提取物中的主要活性成分[48],采用相同研究方法,发现2组分具有不同生物药剂学性质,其中银杏内酯组分属于BCSII类组分,黄酮组分属于BCSIII类组分。由此得出,化学成分的差异可能会影响中药组分的生物药剂学性质,同一种中药的不同类组分或同一类组分在不同种中药条件下,组分的生物药剂学分类可能都不相同。
 
  另有研究发现,以迷迭香酸、丹参素、原儿茶酸、异阿魏酸、咖啡酸和紫草酸为测定指标[29]和以丹酚酸B、迷迭香酸和丹参素为测定指标[53],分别考察丹酚酸组分的生物药剂学性质,2项研究结果均表明丹酚酸组分为BCSIII类组分。可见同一种中药的同一类组分,因具有相似理化性质和药理活性的化学成分,其生物药剂学性质稳定。
 
  3.3中药提取物
 
  以中药提取物为整体环境,探讨其中单体成分或各成分相互作用后的溶解性和渗透性,有利于更真实地进行某一中药整体的生物药剂学分类研究。相比中药单体成分,中药提取物环境中的其他成分,可能会对该成分的吸收产生协同或拮抗作用。李煦颖[32]考察青藤碱在青藤碱提取物(75%乙醇提取物)中的肠吸收情况,发现提取物环境中的其他成分对青藤碱的肠吸收存在抑制作用。由此可知,同一成分的生物药剂学性质可能会受到中药多成分环境影响,所以研究中药整体的生物药剂学性质分类更具实际意义。
 
  有关中药提取物的生物药剂学分类研究中,刘洋等[30]采用翻转肠囊法和在体肠灌流并行采血法,初步锁定黄连提取物(甲醇-盐酸100∶1提取)中可透过肠壁并吸收入血的成分作为该提取物的代表性成分;进而以盐酸小檗碱等7种生物碱为代表考察黄连提取物的溶解性和渗透性,将其归类为CMMBCS-III类药物。对比上述7种生物碱各单体成分的溶解性和渗透性,研究发现黄连提取物环境中各生物碱的溶解性变化较大。其中,提取物环境下的木兰花碱、盐酸药根碱及盐酸巴马汀溶解性显著降低,非洲防己碱、表小檗碱、盐酸黄连碱及盐酸小檗碱溶解性显著升高,特别是多成分环境下的盐酸小檗碱溶解性提升约15倍,进一步证明环境可能会影响药物的生物药剂学性质。因此,以中药的整体性为核心,侧重分析代表性成分并适当考虑环境中其他成分对代表成分的影响,这是评估中药提取物生物药剂学性质的有效且有意义的研究思路。
 
  3.4中药复方
 
  中药复方是中医临床用药的主要方法与手段,也是中药研究中最大的整体性环境。由于复方药味多、化学成分复杂且很多成分的药理药效机制并未十分清楚,目前有关中药复方整体的生物药剂学分类研究处于基础阶段。例如,基于盐酸小檗碱属于BCSIV类药物,有研究[52]采用摇瓶法、在体单向肠灌流模型及肠道灌流并行采血模型,探讨盐酸小檗碱在不同环境下的溶解性和渗透性。结果表明,相同浓度的盐酸小檗碱在复方葛根芩连汤中的吸收>在黄连水煎液中的吸收>盐酸小檗碱单体成分的吸收;并发现盐酸小檗碱在葛根芩连汤复方环境中溶解性提升较渗透性提升更大,故将葛根芩连方中的盐酸小檗碱归为CMMBCS-III类药物。由此可见,中药多成分环境可能会间接改变某些单体成分的溶解性和渗透性,进而可能会改变中药甚至中药复方整体的生物药剂学性质。针对中药复方葛根芩连方的生物药剂学研究,另有研究[54]通过对比葛根芩连片中主要活性成分(葛根素、黄芩苷和盐酸小檗碱)在单体成分环境和复方多成分环境下的水溶性和脂溶性特征,发现该复方药中主要活性成分会提高彼此的溶解度和P值,这对于预测葛根芩连片这一复方药整体的生物药剂学分类提供了重要的理论依据。所以,基于中药复方研究的复杂性,有关中药复方整体的生物药剂学分类研究还存在广阔的探索空间。
 
  4结语
 
  改善中药发挥临床疗效的限制条件,提高中药生物利用度,一直是中药新药开发中亟待解决的问题。中药因含有多种活性物质,具有整体性、系统性和非加和性特点,中药现代化发展必然需要一套符合中医药理论和中医药整体观的系统思路。其中,中药相关BCS的构建对于提高中药质量标准和开发口服中药制剂等具有重要意义。溶解性和渗透性是影响口服药物体内起效的关键核心问题,中药相关BCS是连接生物药剂学与中药口服药物剂型设计的桥梁,通过较为简单、快速和低成本的溶解度和渗透性实验,可尽早发现并解决相关限速问题,降低新药研发风险。
 
  美国食品药品监督管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)和欧洲药品管理局(EMA)等不同管理当局对BCS分类的高渗透性和高溶解性的评判标准略有差异[2,26],国内针对中药相关BCS的理
分享给小伙伴们:
本文标签:

相关文章

评论

发表评论愿您的每句评论,都能给大家的生活添色彩,带来共鸣,带来思索,带来快乐。

签名: 验证码: 点击我更换图片

评论列表

    Copyright © 2020 医药论文投稿_药学论文网 版权所有

    在线客服系统