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《生物类似药研发与评价技术指导原则》( 试行) 有关情况介绍

2020-09-21 14:40 出处:未知 人气: 评论(0
  [摘要]我国《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)于2015年2月底发布,在生物制药界引起了广泛的关注和讨论。本文作者作为该指导原则的亲历者,通过回顾该指南的起草背景、起草过程和讨论情况,对指导原则主要框架和内容以及相关需说明的问题进行了详细介绍,期望为本指导原则的执行和后续完善提供参考。
 
  [关键词]生物类似药;相似性;研发;评价
 
  1背景
 
  随着全球生物类似药的研发不断增多,关于此类药物的研发与评价技术要求受到国内外制药业、各国药品监管当局以及国际组织的广泛关注。到目前为止,全球已有多个国家和地区出台了生物类似药的相关指南。2015年2月28日,国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)(以下简称生物类似药指导原则)[1],这标志着我国也有了生物类似药研发和评价的指导性文件和参考依据。期望该指导原则的发布,能够推动国内生物制药领域的健康有序发展,尽快满足公众用药的可及性和可支付性。
 
  2起草过程介绍
 
  2013年底,根据CFDA药化注册司部署,药品审评中心(以下简称药审中心)承担了生物类似药指导原则的起草撰写工作。2014年1月,药审中心召开了启动工作会,制定了工作方案,成立了指导原则起草小组并根据讨论制定的工作方案有序开展了各项工作。
 
  2014年2~3月,药审中心组织收集调研不同国家、地区和组织颁布的有关生物类似药的指南,并学习了解指南起草的背景情况。为配合这项工作,分别组织召开了2次与国外生物类似药研发公司的沟通会。同时,起草小组的有关成员还分别参加了与WHO、国外药品评价机构、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(R&D-basesd Phar-maceutical Associate Committee,RDPAC)、国外著名生物类似药研发公司的学术交流活动。通过沟通,起草人员对国外生物类似药指南的起草目的、主要内容以及执行情况有了比较深入的理解。
 
  2014年3~7月,药审中心组织分别开展了与中国药学会、中国医药生物技术协会、业界专家学者的沟通,并分别在国内生物技术药物研发的重点省份和地区(北京、江苏、吉林)召开了与业界的沟通会。在沟通会上,起草小组进一步了解到业界专家学者对生物类似药指导原则出台的迫切性以及指导原则撰写需要考虑的关键内容。同期,起草小组的成员还按照专业梳理和总结了国内已上市和已申报生物制品,主要是单抗类制品的情况,了解了国内生物制品企业“仿制”的基本情况。上述调研对于掌握国内生物类似药的第一手资料,做到结合国情制定本指导原则非常重要。
 
  根据前半年的调研情况,起草小组撰写了本指导原则的大纲,并于7月中旬进行了专家研讨。之后,对研讨中收集到的意见和建议进行分析和讨论,形成了本指导原则的初稿。在此基础上,起草小组根据研讨会建议、内部多次讨论会意见对初稿进行了多次的修订,形成了上网征求意见稿,并于2014年10月29日在药品审评中心网站上广泛征求意见。征求意见历时1个月,共收到来自60余家不同单位、组织或个人的452条意见和建议。起草小组对这些意见和建议进行了整理分类、研究分析和集中讨论,在此基础上,对征求意见稿进行了再次修订最终形成了呈报稿上报CFDA。
 
  在征求意见稿的修订中,起草小组主要针对参照药的定义和选择、研发和评价的4个基本原则进行了重点讨论,使其更适合我国的国情。同时,研究勾勒出生物类似药研发与评价的决策图(图1),并在后续研讨中进行了重点解读。
  药学研究和评价部分,对于“与参照药进行比对研究的批次”,征求意见稿中明确要求“一般情况下应进行至少各3批的比对试验研究”,修订时根据征求意见(有两种不同声音,有认为3批少的,也有认为3批多的),同时考虑到给研发者更多的选择空间,不再限制比对研究的批次,并在后续的生物类似药指导原则研讨中多次指出在建立药学质量相似性评价标准时,比对研究的批次与所建立的标准区间范围的相关性。在指导原则中,药学部分多次强调了在工艺研究、分析方法等方面要首先考虑与参照药一致。这并不是排斥先进工艺和先进分析方法,而是更强调了在与参照药工艺和分析方法一致的基础上进行比对研究,掺杂的影响因素是最少的,对于比对研究结果的评价是最直观的。
 
  非临床研究和评价部分,根据征求意见,制定了开展生物类似药非临床研究的前提条件,梳理了简化的非临床研究内容和综合的非临床研究内容要求,特别是在体内试验(如重复给药毒性试验)中清晰描述了开展该研究的条件要求和实施考虑。在研究结果中阐述了关于药效(PD)、药代(PK)和毒性试验的类似性评价方法。
 
  临床研究和评价部分,重点对PK/PD比对研究支持临床相似性评价的标准和前提、有效性比对研究中研究人群、终点指标等的合理选择以及等效性/非劣效设计的考虑进行了详细说明。
 
  CFDA在接到呈报稿后,组织相关部门进行了认真审议和系统修订,于2015年2月底发布。
 
  3主要框架和内容
 
  生物类似药指导原则分为9个章节。
 
  前4章是总论部分,包括前言、定义和适用范围、参照药、研发和评价的基本原则。主要介绍了本指导原则的背景、定位以及生物类似药和参照药的含义,同时概括指出了生物类似药研发和评价中应遵循的4项基本原则,即比对原则、逐步递进原则、一致性原则和相似性评价的原则。
 
  第5~7章节是按照药学、非临床和临床专业对生物类似药研发和评价中的技术问题进行了说明和建议。3个章节结构上类似,先是一般考虑,然后根据专业特点,按照研发和评价的逐步递进性进行逐一阐释,提出相应的技术考虑。药学和非临床还在其章节最后提出如何针对相似性评价的结果考虑后续的研发,体现了总论中的逐步递进性。临床部分,对于何种情况下可通过PK/PD比对研究支持临床相似性评价,适应症外推的基本前提,有效性比对试验设计和评价的考虑等进行了重点阐释。在药学、非临床比对研究中差异很小或无差异,且符合相关前提条件时,有可能通过临床PK/PD比对试验数据支持产品按生物类似药上市。
 
  其他3个章节还包括说明书、药物警戒和名词解释。
 
  4需要说明或考虑的几个问题
 
  CFDA在生物类似药指导原则的发布通告中提出了一些具体要求[1]:①生物类似药按照新药申请的程序申报。②根据产品性质和制备方法,生物类似药按照《药品注册管理办法》附件3中治疗用生物制品的相应注册分类(如第2、10、15类等)进行申报,并按照治疗用生物制品申报资料项目,结合本指导原则的具体要求提交申报资料。③填写《药品注册申请表》时,在“其他特别申明事项”中注明“本品系按生物类似药研发及申报”。
 
  上述通告的内容是在遵循现有《药品注册管理办法》等有关生物制品监管法规前提下提出的有关申报工作最便捷的路径。该指导原则目前是试行阶段,后续执行过程中将会遇到修订或者完善的内容,需要研发企业和药监部门共同积累或收集执行中遇到的实际问题。笔者初步考虑有以下几个方面,提请关注。
 
  4.1与现有药品管理相关法规的匹配性
 
  本指导原则与现有的药品管理相关法规、药典和有关的技术指导原则保持一致。所指的生物类似药是治疗性重组蛋白制品,应符合该类制品的相关要求。药品注册管理办法附件3关于治疗用生物制品的分类中,虽然没有单列生物类似药类别,但根据本指导原则中对生物类似药的定义,按照现有注册管理办法中的分类,其可以归属于其中的多个类别,如2,7,10,15等。鉴于生物类似药的研发和评价更强调了与参照药的比对研究和相似性评价,建议今后考虑对其单独分类管理,对应的注册申报资料要求也应根据其研发和评价特点单独制定。
 
  《药品注册管理办法》目前在修订过程中,建议考虑生物类似药的特殊性,在注册分类和申报路径、申报资料要求上建立相应的归属。比如在申报资料要求上,应强调候选药研发过程中的各种证明材料,如参照药的各种信息(产地、批号);各种比对试验研究的具体时间、参照药的批号、距离有效期末的时间、比对试验记录等。
 
  4.2关于参照药
 
  为鼓励我国生物技术药物的研发,本指导原则中的参照药并没有强制要求是经我国药品管理当局批准注册的产品。在生物类似药研发早期,如药学和非临床开发阶段,可以使用从国外获得的已上市产品,也可使用其活性成分做参照药。但进入到临床试验阶段,比对研究中使用的参照药应当是在我国被批准注册,为兼顾可获得性问题,也可考虑其他合法途径获得,以鼓励国内企业早期介入,更好地满足公众用药的可及性问题。
 
  4.3关于相似性的评价
 
  生物类似药候选药与参照药的相似性评价是世界各国监管机构都面临的一大难题。由于重组蛋白制品,尤其是有翻译后修饰的蛋白,分子量大、结构复杂、并且产品质量受宿主细胞、工艺、处方等的影响较大,生产出和参照药没有差异或者差异很小的候选药难度很大。参照药本身在不同产地或者不同工艺条件下生产的产品质量上也有一定的细微差异,因此,如何评价候选药与参照药相似性以及出现差异是否会造成对临床安全性和有效性的影响,是药品评价机构和研发者均面临的巨大难题。基于重组蛋白制品的个性化突出,不同类产品的关键质量属性(与临床安全性和有效性关系密切的质量指标)有变化,因此本指导原则只是概括性提出预先设定评价方法和标准,但细致具体的技术要求尚待今后研究明确。
 
  4.4关于上市后药物警戒
 
  由于生物类似药将采用简化的临床研究批准,上市前用药人群普遍少于原研药,因此需要加强这类药的上市后监测,密切关注免疫原性带来的对产品安全性和有效性的影响。
 
  4.5关于试行期间配套研究的建议
 
  本指导原则在撰写和上网征求意见过程中,收集到一些争议的问题,如:参照药的选择、药学研究中的工艺研究要求、非临床重复给药毒性试验的技术要求、非临床和临床关于免疫原性比对研究的技术要求、临床研究中PK/PD研究的要求、非劣效性设计和评价的考虑等,这些方面将根据研发者和评价者的实操情况,适时开展修订和完善工作,使其更适于我国的生物技术药物研发和监管需求。
 
  4.6其他事宜及相关考虑
 
  4.6.1对于“过渡期产品”的考虑对已按照2类、10类或者15类申报的治疗用生物制品,如申报单位提出按生物类似药注册的申请,建议申报单位按照生物类似药指导原则完善药学、非临床、临床研究后且经评估符合生物类似药的定义和本指导原则中的有关技术要求可按生物类似药批准注册。但有关切入的时间点究竟放在哪里更适宜———申报临床期间、临床试验期间还是申报上市期间,建议相关部门尽快考虑制订明确的转化路径和要求。
 
  4.6.2关于生物类似药的命名和可互换性这些热点问题国际药品监管当局及世界卫生组织等机构间曾组织开展了较多的讨论,但争议较大,看法不统一,涉及的问题也十分敏感、复杂,故本次起草并未纳入指导原则中。建议今后有关部门整体考虑。
 
  [参考文献]
 
  [1]国家食品药品监督管理总局.关于发布生物类似药研发与评价技术指导原则的通告(2015年第7号)[EB/OL].(2015-02-28).http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/115103.html.
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