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抗体药物的药学监护

2020-07-28 09:16 出处:未知 人气: 评论(0
  摘要近年来,抗体药物在自身免疫性疾病及肿瘤治疗领域表现非凡,成为当前药物研发的热点之一。与传统小分子药物相比,抗体药物具有结构功能复杂、药动学特殊及免疫原性等特点,使其对临床合理用药提出了新的挑战。本文以抗体药物的结构和药动学特征为基础,从抗体药物的有效性、安全性、经济性、免疫原性和药物警戒五个方面,阐述如何将药学监护手段应用于抗体药物,旨在为抗体药物的临床合理使用提供参考。
 
  关键词抗体药物;药学监护;合理用药
 
  抗体药物,包括单克隆抗体药物、抗体偶联药物以及双特异性抗体药物等,是近年来生物制剂领域开发研究的重点,因其特异性高、选择性强,在肿瘤、类风湿性关节炎、哮喘和皮肤病等领域飞速发展[1-3]。作为一种有别于传统化学药物的新制剂,该类药物在结构和功能上相对复杂,在广泛应用的同时,其安全性、有效性及经济性逐渐得到重视。本文围绕抗体药物的特点论述抗体类药物的药学监护,旨在为临床合理用药提供参考。
 
  1抗体药物的药学特征
 
  1.1抗体药物的结构特点
 
  抗体,又称免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig),是由两条重链和两条轻链组成的,在结构上呈现Y字型。Y字型的上部称为Fab段,由轻链和部分重链构成,具有与抗原结合的能力,决定着抗体的特异性和亲和力;下部称为Fc段,由剩余重链构成,可与免疫细胞表面的Fcγ受体结合或血液中的补体C1q和新生儿FC受体(FcRn)结合,进而激活免疫效应,在抗体的免疫调节机制如抗体依赖的细胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(Complement-dependent cytotoxicity,CDC)中发挥重要作用[4]。
 
  1.2抗体药物的药动学
 
  由于抗体药物分子量大、亲水性强,易受到胃肠道酶降解影响,因此常采用静脉给药,少部分经肌肉或皮下注射给药。给药后首先进入淋巴系统,随之被输送至血液循环系统。由于单克隆抗体在淋巴系统中可被降解,在采用皮下或肌肉注射时,生物利用度较静脉给药低[5、6]。进入血液后,抗体药物主要经血液-组织液对流(convection)和内吞(endocytosis)的方式由血管内皮细胞进入间质,其中内吞是抗体分布的重要机制,包括胞饮(fluid phase endocytosis)和受体介导的内吞(receptor-mediated endocytosis)。大多数抗体药物的表观分布容积较小,主要分布在血液、细胞外基质和淋巴系统中。由于抗体药物较大的分子量,无法以原型从肾脏排泄,也无法通过肝药酶进行代谢,因此在细胞内通过蛋白水解酶分解代谢是主要的消除方式。目前已上市的抗体药物半衰期均较长,约为2~30天[7、8]。影响抗体药物清除的主要因素包括靶细胞介导的消除、FcRn介导的抗体保护、Fcγ受体介导的消除和抗药抗体的中和作用[9-11]。其中FcRn介导的抗体保护是避免消除的一个重要机制。抗体药物经过吞饮进入细胞后,一部分在溶酶体中被降解,另一部分通过Fc段与FcRn结合后被转运至细胞表面,避开降解途径重新进入循环,该保护机制被认为对抗体药物的PK特征产生重要影响[12]。
 
  1.3抗体药物的免疫原性
 
  作为外源性蛋白,抗体药物不可避免的会激活机体自身的免疫反应,从而引发不同程度的过敏反应和抗抗体反应,此特性称为抗体药物的免疫原性。免疫原性的存在推动着抗体药物研发相关技术的发展,回顾抗体药物的发展历程,从鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体到全人源化抗体,不难发现其最终目的在于希望通过不断人源化改变外源属性,从而减少免疫原性[13、14]。抗体药物进入体内后,可以刺激机体产生针对药物的抗体,称为抗药抗体(anti-drug antibody,ADA),ADA的产生一方面可能会中和药物的活性,影响药物的清除、血浆半衰期和组织分布,改变药效或药动学,另一方面则可能引起过敏反应、输液反应以及自身免疫反应,影响药物的安全性[15]。
 
  综上所述,由于抗体药物的结构特点、在体内药代动力学的特殊性以及免疫原性的存在,在临床使用的过程中,开展药学监护时除一般药学监护外,应针对上述要点进行全方位的药学监护,以保证患者用药的安全性和有效性。
 
  2抗体药物的药学监护
 
  2.1抗体药物的有效性监护
 
  2.1.1抗体药物的治疗药物监测
 
  治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)是评价药物治疗有效性的重要方法之一,也是药师对患者进行药学监护的重要手段之一。除了对于临床疾病症状治疗有效性进行药学监护外,与小分子药物相比,抗体药物的药代动力学更为复杂,具有较大的个体化差异,且价格昂贵,剂量调整灵活等,使得TDM的监测更为重要。
 
  关于治疗药物监测与抗体药物有效性的研究,在肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域中最为丰富。在肿瘤治疗中,利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗被相继证实体内暴露与临床疗效的相关性[16-18]。在炎症性肠病(IBD)的治疗中,基于大量的临床研究,美国胃肠病协会于2017年9月发布了针对IBD患者的“被动治疗药物监测”指南,提出:(1)对于维持期出现治疗失败的活动性IBD患者,建议采取TDM方式指导决策;(2)对于疾病静止期患者则不推荐TDM方式指导决策。同时该指南建议阿达木单抗、英夫利昔单抗和赛妥珠单抗谷浓度需要维持在7.5,7,20μg·mL-1以上,这是为数不多的关于抗体药物TDM指导临床用药实践的指南[19]。
 
  虽然不少文献已表明抗体药物TDM的临床意义,但仍有一些研究显示某些抗体药物的体内暴露与有效性无明显相关性。例如近年来热门的PD-1单抗纳武单抗的临床研究发现药物剂量和药物谷浓度与疗效之间没有呈现量效关系[20、21]。药师在实施抗体药物的药学监护过程中,应以循证学依据为导向,对于已明确PK/PD与药效学相关的抗体药物,在有条件开展TDM的机构,利用TDM这一手段助力有效性的监护,而对于尚未明确两者相关性的药物,则需要根据其他有效性指标进行监护。同时也应注意其他药学因素对于有效性的影响,例如遗传因素对PK/PD的影响等,为患者提供全方位的药学监护。
 
  2.1.2抗体药物的免疫原性监测
 
  抗体类药物,包括抗体类生物类似药,都可能引起患者的免疫原性反应,通常由抗药物抗体介导。在药物临床试验阶段,进行免疫原性的检测已成为公认的药物评价指标之一。但由于临床试验的限制,例如随访时间较短、免疫原性检测方法和结果的异质性,临床试验阶段的免疫原性检测结果可能不能真实反映药物的实际情况,因此,对上市后的抗体药物进行持续的免疫原性监测显得尤为重要。但目前关于ADA与血药浓度及疗效降低相关性的长期用药数据仍较少,Bartelds等对272例使用阿达木单抗的RA患者进行为期三年治疗后的随访数据显示,有76名患者(28%)出现了ADA,其中67%在治疗的前28周内出现。与ADA阴性的患者相比,ADA阳性的患者因治疗失败中断参与的发生率更高,且持续缓解率明显降低(4%vs 34%),提示长期使用阿达木单抗的RA患者,ADA的产生与临床疗效降低相关[22]。因此,对于长期使用抗体药物的患者,免疫原性的持续监测具有重要的意义。
 
  由于ADA的产生可改变药物的药代动力学,或结合抗体的活性位点从而降低药物活性,进而影响药效。因此,在进行有效性监护时,应充分考虑ADA与患者疗效的相关性。在患者出现疗效不佳的情况下,尤其已长期使用此类药物,应进行ADA的检测,及时调整用药剂量或更换治疗方案。
 
  2.2抗体药物的安全性监护
 
  抗体药物最重要的不良反应之一称为免疫相关的不良反应(immune-related adverse events,irAEs),常见于免疫检查点抑制剂例如CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制剂。irAEs可累及几乎所有器官,包括内分泌系统、心脏、皮肤、肺、肠道以及肾脏等[23]。大多数irAEs可耐受,但仍有接近10%的患者在治疗后产生严重的3-4级免疫异常毒性[24]。另一类重要不良反应是感染,常见于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)抑制剂(例如阿达木单抗、英夫利昔单抗以及赛妥珠单抗等),其中最常见的为机会感染、潜在感染及细菌感染[25]。机会感染主要与免疫抑制有关,最近,一项包含14590名IBD患者参与的49项随机对照研究的网络荟萃分析结果显示,接受抗体药物治疗的患者发生任何程度的感染风险呈中等程度增加,严重感染的风险未增加。同时,机会性感染在接受生物制剂治疗的患者中更常见。另外,潜在的结核感染活化亦是抗体药物治疗过程中的又一严重感染[26、27]。
 
  药师在制定安全性监护计划前需充分了解抗体药物的特点、可能发生的不良反应及发生时间以确定个体潜在的用药风险和药学监护点。抗体药物的安全性监护内容主要包括高危人群的识别、治疗前的评估、用药期间的密切监测和及时治疗和用药后的随访。例如存在自身免疫性疾病、接受造血干细胞移植、慢性病毒感染、存在器官功能障碍或高龄患者均会增加免疫相关不良反应的发生风险。虽然此类患者的用药风险可能增加,目前的研究结果仍显示,大部分特殊患者严重不良反应的发生率未明显增加,但在用药前及用药过程中需经过多学科医疗团队的充分评估和监测。其次,治疗过程中及早识别和处理可有效减少不良反应发生的持续时间和严重程度,同时对于不良反应发生的各项指标亦需给予密切监测。在患者发生不良反应后,应结合患者病情,综合评估是否需要停止治疗。由于许多生物制剂相关的不良反应发生在治疗后,因此随访监测也很重要。对于irAEs,通过随访应密切监测患者不良反应的缓解曲线,是否出现其他并发症等。
 
  2.3抗体药物的经济性监护
 
  虽然抗体类药物明显的改善了临床众多疾病的预后,但因其昂贵的价格对治疗成本提出了很大的挑战。在大多数类风湿性关节炎患者中,由于治疗成本很高,对于医生和决策者来说,用药剂量和用药疗程与这些药物带来的经济负担和社会压力密切相关。目前对于大部分药物的使用仍是“一刀切”,即常规的剂量用于几乎所有的患者,而实际上已有不少证据显示抗体药物的药代动力学、抗药抗体的形成与疗效及安全性存在相关性,因此患者的个体差异可间接通过影响疗效、进而影响治疗花费。Krieckaert等在前期的研究中发现,约三分之一接受阿达木单抗的RA患者存在较高的体内暴露(>12mg/L),这一水平超过了获得临床最佳疗效的水平,带来了医疗资源的浪费及不良反应发生风险的增加。为了评估使用阿达木单抗RA患者不同个体化治疗方式的成本效益关系,该研究团队根据欧洲抗风湿病联盟(EULAR)定义的个体化治疗流程,通过马尔可夫模型拟合272名接受阿达木单抗治疗3年RA患者的数据,将成本、临床有效性和质量调整生命年(QALYs)与常规护理下的结局进行比较,结果发现个体化治疗的临床有效性更高,同时明显节省了药物和检测费用,提示基于药物暴露水平与短期疗效的个体化治疗方式具有成本效益[22、28]。
 
  上述研究提示,个体化治疗不仅有益于提高临床有效性,更可节省治疗成本,药师在对患者进行药学监护时可利用一些个体化治疗手段,如TDM,结合通过动态监测药效,及时调整用药方案,提高经济学效益。同时,鉴于经济学因素可对患者用药依从性产生影响,在药学监护的过程中当患者出现疗效不佳时,应考虑到患者是否因为药物价格的原因未按时、按量的进行治疗。随访时,也应密切关注患者用药依从性变化并及时进行用药教育和干预。
 
  3生物类似药的药学监护
 
  生物类似药(Biosimilar products)是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参比制剂具有相似性的治疗性生物制品,近年来在国内外掀起了研发的热潮。由于生物制品的结构复杂,生产工艺繁琐且可变性大,故生物类似药虽与原研药相似却不尽相同。因此,除了上述药学监护点,对于生物类似药的适应症外推、“互换性”以及免疫原性监测应给予重点监护。
 
  3.1生物类似药的适应症
 
  外推部分药物均存在多个适应症,对于生物类似药亦是如此,但有别于传统药物的研发及临床试验进程,如果生物类似药与参照药高度相似,且在一种适应症上的有效性和安全性与参照药一致,生物类似药就可外推使用参照药的其他适应症,被称为“适应症外推”。鉴于部分外推适应症未经过相关的临床试验,可能存在未知的用药风险,因此需要对外推适应症下的用药安全进行严密监测。一方面药师应结合生物类似药现有的所有证据,包括产品质量、作用机制、药动学参数、安全有效性的非临床和临床数据以及外推适应症的疾病特点,进行综合评估后对外推适应症下的用药进行疗效、用药风险及经济成本的把控。另一方面,由于无相关适应症下的药动学参数,需要谨慎的选择用药剂量,通常情况下参考原研药该适应症的推荐剂量,但需在用药后密切监测有效性及安全性并及时作出剂量调整。此外,药师可通过在医疗机构内或某个区域协助建立有关生物类似药的使用规范及药物警戒系统,定期进行观察和回顾性分析,为真实世界中生物类似物在外推适应症下的用药监测提供帮助。
 
  3.2生物类似药的“可互换性”
 
  生物类似药的“可互换性”是指生物类似药与参照药或生物类似药之间的替换,其前提是基于治疗等效性的科学概念。在欧洲及美国,已有相关文件、法规及技术指南明确生物类似物的互换前提和路径[29]。目前在我国尚无详细的生物类似药互换准则,鉴于当前“互换”决定的主体是医师和患者,可能存在对生物类似药与原研药之间药学相似性、临床相似性及经济适宜性认识不足,因此药师可通过用药教育促进医师和患者对生物类似药更好的理解。另一方面,由于生物类似药“适应症外推”的特性,在外推适应症下更需要医师和药师结合患者病情、既往用药情况以及患者的主观选择进行综合评估,保障患者获得安全、有效的治疗。最后,一旦患者在治疗周期内进行了药物转换,可通过药物警戒系统等方式加强对患者药物转换期间的用药监测。
 
  3.3生物类似药的“免疫原性”
 
  由于生物类似药相对分子量大、结构高度复杂,生产过程中的微小差异,例如结构表征、糖基化修饰水平、制剂包装材料及污染或杂质等因素均可直接导致免疫原性的改变,从而间接影响药物治疗结果[30]。因此,头对头的评价生物类似药与参照药的免疫原性至关重要。通常生物类似药在获批适应症中具有免疫原性评价参数,当其在外推适应症下使用时,由于人群特质的不同,免疫原性可能发生改变。此时,需充分全面了解参照药所有的免疫原性数据并结合生物类似药在临床前及临床研究阶段的相关参数进行综合评估,并在临床使用中通过制定风险管理计划、设置独特标识或流程实现生物类
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